震锋笔记 | 一氧化氮洗脱水凝胶涂层的冠脉支架

药物涂层支架往越来越薄的方向发展，但在涂层的药物选择方面却进展很少。最近有一款用一氧化氮洗脱（NOE）水凝胶涂层的支架显示了很好内膜修复覆盖和抗炎作用，未来可能有较好的前景。

这款支架的灵感来自一氧化氮对心血管系统的生物学作用。制作出的NOE水凝胶涂层具有机械强度，可以选择性地促进内皮细胞的粘附。此外还不会促进血栓形成，能抑制平滑肌细胞增生。转录组分析揭示了NOE水凝胶涂层可以调节炎症反应并诱导平滑肌细胞的松弛。体内研究进一步证明可促进自身内皮的快速覆盖，在兔和猪的模型中看到了对炎症和新生内膜的持续抑制。

我们先看一下涂层的制备，水凝胶似顾名思义乎不能经受住支架打起来时大气压的压力而发生破裂，一氧化氮从而无法停留在支架表面。所以技术的难点是如何让这层水凝胶有足够的硬度，能经受住支架扩张起来的压力。

该水凝胶主要由藻酸盐和明胶组成，类似于细胞外基质 (ECM) 中的透明质酸和胶原蛋白，这样的组合可以促进内皮细胞的选择性粘附。调整这两种生物聚合物的比例以及它们之间的相互作用，使之变得坚韧能耐受机械张力。通过有机硒物质与藻酸盐的结合，水凝胶能够持续催化一氧化氮的产生。

图1 a.NOE水凝胶涂层的设计示意图。b、 37 °C 环境下，马来酰亚胺基藻酸盐 (A-M) 和明胶 (G) 在不同质量比和不同改性程度配制的混合水凝胶的剪切模量。c、所选水凝胶在 25 °C 和 37 °C 下的剪切模量比较（平均值 ± SD，n  = 6 个独立样本）。d、在环境温度下进行拉伸测试。插图展示了 A–M(9.3)/G_4/6 水凝胶在拉伸之前和拉伸期间的照片。e、雷达图显示了剪切模量（37 °C 时）得分，(A)、断裂强度 (B)、断裂应变 (C)、韧性 (D) 和进一步改性能力 (E) 方面的得，虚线框架代表平均值。f、涂有 A–M(9.3)/G_4/6 水凝胶的血管支架在 37 °C环境下支架球囊扩张前后的照片。g、球囊扩张前后的荧光图像。水凝胶涂层用异氰酸荧光素标记。

图2 a.不同化学修饰的水凝胶在熔点、拉伸性能上的影响。b、A-M（9.3）/ g_4 / 6，A-M（9.3）/ gg_4 / 6和A / G_4 / 6这3种水凝胶拉伸性能的比较。c、A-M（9.3）/ g_4 / 6水凝胶韧性机制的示意图。

一氧化氮如何催化而成以及体外试验不在这里详细阐述，从介绍看一氧化氮的催化能够至少持续两周的时间。我们跳到动物模型，先看将支架植入到兔子的情况。

图3 a.将NOE水凝胶涂层支架植入到兔的髂动脉。b、van Gieson染色后，植入支架的动脉横截面的光学显微镜图像。c、 横截面上的定量分析。d、 共聚焦激光扫描显微镜（CLSM）观察支架内皮化（由虚线勾勒）。图像线段（OA，O'B）中不同细胞成分的荧光强度（蓝色：细胞核，绿色：CD31，红色：F－肌动蛋白）。观察到六对独立样品相似的结果。e、 电子显微镜（SEM）扫描支架植入后3个月的支架表面图像。

再看将支架植入到猪冠状动脉的结果。

图4 a.支架植入到猪的冠状动脉。b、在获取植入了支架的动脉之前进行血管造影。白色箭头为NOE水凝胶支架植入的部位，黄色箭头为另一款聚合物涂层支架发生了严重的再狭窄部位。c、支架植入后 2 周和 3 个月的冠状动脉管腔照片。d、van Gieson 染色后支架动脉横截面的光学显微镜图像。e、横截面的定量分析（平均值±标准差，n  = 6 只独立动物）。f、共聚焦激光扫描显微镜 (CLSM) 观察支架内皮化（由虚线勾勒）。（蓝色：细胞核，绿色：CD31，红色：F－肌动蛋白）。确定不同类型支架的内皮覆盖率（平均值 ± SD，n  = 6 只独立动物）。g、扫描电子显微镜 (SEM) 图像显示支架植入后 2 周和 3 个月的支架动脉管腔表面。h、内皮化和新生内膜之间的相关性。

从动物模型的结果看，NOE 水凝胶涂层支架不会形成血栓，并在1周内实现完全的内皮再生。同时，在抗再狭窄方面与DES相当。综合考虑，NOE水凝胶支架性能优于DES。

当然猪模型中药物洗脱支架（DES）是基于钴铬合金支架定制的，其性能可能无法准确反映目前批准上市的药物涂层支架性能。此外，研究是在健康动物身上进行的，而一氧化氮对病理模型（比如动脉粥样硬化）的生物学影响尚不清楚。所以还需要做进一步的动物研究，彻底了解一氧化氮如何作用于病理性心血管系统，以确保其在临床应用中的有效性和安全性。

作者简介

程震锋

浙江省湖州市中心医院

 程震锋，主任医师，硕士生导师，湖州市卫健委首席专家，湖州市中心医院心内科首席专家，CCI第五期学员，中国房颤中心联盟委员会委员，中国胸痛中心核查专家，中国高血压达标中心认证委员会专家，中国介入心脏病学杂志青年编委，CTO老伙计成员，2017年创立《震锋晨读》微信公众号读书笔记，至今已累计发稿1200余篇。 

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本期策划：沈雳

本文作者：程震锋

后期制作：凌武娟 

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