【麻海新知】肿瘤患者新辅助放化疗或免疫疗法后的麻醉管理

   许多实体肿瘤患者通常在接受肿瘤切除术前，需先接受新辅助治疗，包含新辅助放化疗和免疫疗法（仅运用其中一种或复合运用）。新辅助治疗  既有  治疗肿瘤  的作用，  还  对潜在远处转移产生作用  。这些治疗方案在快速杀灭  恶性肿瘤  细胞的同时，还杀灭  部分正常  细胞，从而对机体产生毒副作用  ，从而  损害患者身体健康，因而与麻醉  科  医  师  息息相关。此外，患  血液系统  肿瘤（如白血病  、  淋巴瘤）的患者  ，因放置血管通路或因治疗相关并发症而需手术干预时，也  可能需要接受手术  。

新辅助治疗产生的毒副作用可发生于不同的器官系统中，可能影响心、肺、肾、肝、骨髓以及免疫系统功能。在合并症和营养不良的情况下，有必要对肿瘤患者进行细致的术前评估。现逐渐意识到，对接受新辅助治疗的患者实施术前预康复，可改善器官功能，促进患者新辅助治疗产生毒副作用后的康复并减少术后并发症。接受新辅助治疗与接受手术治疗的时间间隔，对患者康复发挥同样重要的作用，也是肿瘤患者存活的决定因素之一。

2022年1月，BJA Education刊发一篇针对该专题的综述，探讨新辅助放化疗与免疫疗法对机体生理功能产生的影响，以及为改善此类患者预后所需进行的围手术期评估等。

1、 化疗对器官功能的影响

免疫系统

化疗药物对免疫系统可发挥不同药效，如刺激作用或免疫抑制作用。化疗药物会影响固有免疫系统与适应性免疫系统。固有免疫系统可受由骨髓抑制导致化疗诱发的中性粒细胞减少（CIN）影响。若中性粒细胞数目严重减少，患者发生全身性感染和脓毒症的风险会增加。与中性粒细胞数目相关的发热（体温＞38.5℃），在实体肿瘤患者中的发生几率约为50%，在患血液系统肿瘤的患者中发生几率＞80%。中性粒细胞改变的持续时间从数日至数周不等，这取决于多种因素，其中包括中性粒细胞数目减少的严重程度。在治疗中性粒细胞减少方面，可使用输血等策略，骨髓生长因子（粒细胞集落刺激因子）刺激中性粒细胞产生以及运用某些抗体可能也是必要的。全血细胞减少症是以红细胞、白细胞、血小板减少为特征，该疾病可对围手术期管理产生严重影响，可导致携氧能力降低、出血风险增加、感染几率升高。应检测围手术期血红蛋白浓度、血小板计数和外周血细胞分类以排除全血细胞减少。对患（严重）中性粒细胞减少或全血细胞减少症的患者，应考虑推迟手术，直至血液指标恢复至可耐受手术的范围。

新辅助治疗后淋巴细胞短时间内减少可影响适应性免疫系统。有关免疫抑制程度的证据是矛盾的，这取决于化疗药物和肿瘤类型。例如，烷化剂与蛋白酶抑制剂与外周T细胞增殖和效应功能受损有关，但铂类化疗药物通过树突状细胞（DCs）可激活T细胞。

肿瘤和新辅助治疗皆会引起炎症反应和由促凝、抗纤维蛋白溶解作用和促聚集反应导致的静脉血栓。炎症反应可引起抗凝蛋白浓度降低，包括抗凝血酶和蛋白C，通过增加组织因子表达激活促凝反应。血栓形成风险增加持续时间高达6个月，同时增加围手术期并发静脉血栓形成的风险。静脉血栓形成后的抗凝治疗，可能干扰或需谨慎选择实施椎管内麻醉的时机。

心血管系统

化疗药物导致心脏毒性经常发生，且可能于数年内病情发生进展。尽管其病理生理机制尚不明确，但化疗药物会损伤心肌细胞，且由于心脏修复能力有限，会延长损伤作用时间，通常表现为左心室功能障碍、心律失常和心力衰竭。

蒽环类药物与不可逆心脏损伤相关。在不考虑最大剂量限制条件下，蒽环类药物诱导的心脏毒性的发生率为9%~18%。其早期表现包括ECG改变（非特异性ST段和T波改变，QRS波电压降低，QT间期延长，室上性心率失常以及短暂性左心室功能障碍）。由左心室射血分数持续降低引起的慢性蒽环类药物诱导的心肌病，通常会导致慢性扩张型心肌病。

心肌缺血、心肌梗死或心肌缺血引起的心律失常是多种化疗药物的不良反应。使用5-氟尿嘧啶（5-FU）的癌症疗法诱发心肌缺血的发生率近10%，心肌缺血由冠状动脉痉挛和血管内皮受损引起。在使用化疗药物时或用后短时间内通常可观察到心律失常的发生，其中房颤最为常见。蒽环类药物（2%~10%）、顺铂（12%~32%）和美法仑（7%%~12%）与房颤发生相关。其他化疗药物，尤其是三氧化二砷可引起QT间期延长，其可导致致命性心律失常（尖端扭转型室性心动过速）。（表1）

表1 化疗药物及其对不同脏器的毒副作用  

在术前筛查阶段，应重点关注病史与检查，尤其重视心脏毒性的标志与症状。应考虑常规进行术前ECG（静息状态下心动过速，ST段和T波改变，传导阻滞和QT间期延长；以及心律失常）和实验室检查（心肌肌钙蛋白和NT-proBNP）。若患者疑似心脏毒性时，应咨询心内科专家，以行进一步病情评估和实施最佳药物疗法。（表2）

表2 放化疗及免疫治疗患者的术前评估与术中管理  

肺脏

化疗药物可引起肺毒性，其中博来霉素导致的肺毒性最常见。在接受浓度＞400 IUm-2博来霉素的患者中，5%~16%的患者可发生致命性的间质性肺炎。在接受博来霉素治疗后6个月内通常会发生肺损伤，并与终身肺毒性发生风险相关，尤其当患者吸入高浓度氧时。尽管近期有人提出在大多数情况中，肺损伤发生率可能较低且可能可逆，但为安全起见，建议避免吸入高浓度氧。对缺氧患者，吸入氧浓度应精确至使血氧饱和度介于88%至92%之间。

除博莱霉素外，烷化剂也可导致肺毒性。丝裂霉素C可引起急性呼吸窘迫综合征、支气管痉挛和间质性肺炎。在抗代谢药物中，吉西他滨与弥漫性肺泡损伤和出血、间质性肺炎、毛细血管渗漏综合征伴非心源性肺水肿和胸腔积液有关。在少数(< 5%)患者中，紫杉醇和多西紫杉醇可于接受治疗后数小时至数周内发生间质性肺炎。

化疗开始后数周至数月内可发生肺毒性。通常表现为咳嗽，随后表现为呼吸困难、低氧血症和低热。体格检查经常可发现肺底有裂纹，术前胸部X线片可显示单侧或双侧网织纹理、毛玻璃样改变或实变。高分辨率CT敏感性高，但无特异性，其预测价值尚不明确。在肺功能测试中，CO2扩散能力、肺总量和用力肺活量明显下降。化疗药物导致肺毒性是一项排除性的诊断，可全身给予糖皮质激素，停用引起肺毒性药物和支持性治疗措施等进行治疗。

肾脏

化疗药物通常经肾脏排出，故可导致化疗引起的急性肾损伤（AKI）。急性肾损伤可表现为近端肾小管损伤，其特征为蛋白尿、磷酸盐重吸收降低、Fanconi综合征（低磷血症、低钾血症、葡萄糖尿和蛋白尿）和镁重吸收降低。

顺铂是最熟知的化疗药物之一，可早期导致AKI。接受顺铂化疗后，1/3患者会发生中毒性肾损害，表现为肾小球滤过率(GFR)降低、血清肌酐升高和血清镁浓度降低，这些表现很大程度上与剂量相关且可逆。异环磷酰胺可引起近端肾小管损伤、Fanconi综合征和肾性尿崩症。在一项研究中，接受异环磷酰胺化疗后48个月内，80%的患者可发生肾衰竭，2/3患者可发生Fanconi综合征。

对使用具有肾毒性药物的患者，进行有关GFR和血清电解质的术前管理和评估是有必要的。对患严重肾功能不全的患者，在使用经肾脏排出的药物（例如一些阿片类药物）时，应采用合适剂量，并使用保持出入量平衡的方法进行液体管理。

肝脏

化疗药物主要经肝脏代谢，先前已患肝脏疾病的患者会受影响。在大多数患者中，肝毒性无症状，仅表现为肝酶升高，但在严重病例中，可表现为炎症性肝炎、胆汁淤积、脂肪变性和终末期肝病。例如，5-FU可致肝脏脂肪变性，从而使术中失血和术后并发症发生风险增加。多种化疗药物，如奥沙利铂和白消安，可致肝窦损伤，继而进展为肝窦阻塞综合征。

美国国家癌症研究所和WHO对化疗引起的肝脏毒性的严重程度已制定了标准的分级标准。术前检测碱性磷酸酶、胆红素、ϒ-谷氨酰转肽酶、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶和国际标准化比值可用于评估肝功能。

神经系统

神经毒性是许多化疗药物的常见不良反应，也是限制化疗方案的重要因素。神经毒性病情的进展取决于累积剂量和剂量强度，且在糖尿病、高龄、遗传性神经病或早期接受具有神经毒性化疗的患者中更为常见。化疗可引起外周和中枢神经系统毒性。外周神经系统毒性主要影响感觉神经元并可导致外周神经病变。症状通常在抗肿瘤治疗期间产生，并在治疗完成后稳定。中枢神经系统毒性可导致多种神经系统疾病，如脑病、急性脑血管综合征、可逆性后部脑病综合征、无菌性脑膜炎、认知障碍、偏瘫和进行性痴呆。

在患者接受手术前，应对患者的神经系统进行全面检查，且记录疑似发生神经系统毒性的患者。对患外周神经病变的患者，应关注其自主神经调节功能，因其可致直立性低血压的发生。不应禁用区域麻醉，但应记录先前已存在的神经异常。

2、免疫疗法对器官功能的影响

   恶性肿瘤的免疫疗法，可控制宿主的免疫系统以识别和重新激活抗肿瘤免疫反应。不同类型的免疫疗法包括干扰素疗法、免疫检查点抑制剂(ICIs)疗法以及近期较为常见的嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）。由这些基因操纵的T淋巴细胞可表达识别肿瘤特异性抗原的T细胞受体。与围手术期管理相关的免疫疗法所引起的免疫相关的毒副作用，包括内分泌毒性、心脏毒性和肺毒性。  

免疫检查点抑制剂可能诱发内分泌疾病，其中最常见的是垂体炎。这种情况可导致几种临床表现，包括甲状腺功能减退、肾上腺功能不全、性腺功能减退和尿崩症。在进行术前检查时，应检测促甲状腺激素、促肾上腺皮质激素以及电解质与酸碱水平。还应关注其他可能由免疫检查点抑制剂引起的内分泌疾病（例如甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、原发性肾上腺功能不全和胰岛素依赖型糖尿病）。若怀疑有异常，应咨询内分泌科专家。

免疫疗法对心血管系统产生毒副作用较少见，其中最常见的是心肌炎 （发生率为1.14%）。症状较轻时临床表现呈非特异性表现（疲劳），严重时表现为呼吸困难和胸痛。病情严重的患者可表现为，血清脑钠肽和肌钙蛋白浓度升高以及心电图异常；这些患者需心血管病专科会诊。确诊后需停用免疫检查点抑制剂，患者需接受大剂量糖皮质激素治疗；围手术期应用糖皮质激素时，需以“应激”剂量维持治疗。其他与免疫治疗相关的心脏毒副作用包括心包炎、心脏纤维化、心律失常和心力衰竭。

由免疫检查点抑制剂引起的肺毒性大多局限于肺炎。其发病率较低，一旦发生可危及生命，症状可表现为咳嗽、胸痛、喘息、气短甚至呼吸衰竭。为区别于其他肺部并发症，应进行CT扫描，并建议咨询呼吸内科医师。通常使用抗生素和糖皮质激素治疗肺炎患者，在围手术期期间其剂量须达到应激剂量。由于免疫检查点抑制剂种类繁多，麻醉科医师需关注特定的药物及其产生的毒副作用。（表3）

表3 免疫疗法及其对不同脏器的毒副作用  

3、放疗对器官功能的影响

   免疫系统

   放疗会影响免疫系统。DNA损伤诱导的细胞凋亡可激活固有免疫系统和适应性免疫系统从而引起促炎反应。这种反应激活T细胞，从而引发全身性抗肿瘤炎症反应，即脓肿效应，细胞因子、趋化因子和其他损伤相关分子模式（DAMPs）被激活，所形成的促炎环境对围手术期是否产生影响尚不清楚。相反，放疗还可通过使自然杀伤细胞和DCs失活从而导致免疫抑制。

放疗引起的促炎免疫反应也会影响血管内皮。对每一放疗部位施以小剂量放疗（5~10Gy）时，血管内皮损伤相对较轻，而每一放疗部位＞10Gy的较高剂量可导致血管通透性增加从而引起较严重的损害。这是由血管壁中不同细胞层凋亡引起，其可导致由血小板聚集和纤维化引起血栓形成风险增加。

心血管系统

放疗对心脏产生的毒副作用，是内皮损伤、炎症的氧化应激以及基因（线粒体DNA）损伤共同作用的结果。足够高剂量的放疗会损害心脏的任何部分，包括心包、心肌、心脏瓣膜、冠状动脉、毛细血管和传导系统。渗出性心包炎可在早期发生，可伴有血流动力学异常，但通常为自限性。传导系统异常是另一种早期并发症，可发生于数月内，通常12个月后可自愈。还可观察到心律失常，如房室传导阻滞、QT间期延长、室上性心律失常和室性心动过速。冠状动脉疾病是放疗的晚期并发症。

肺脏

放疗导致的肺损伤可分为三阶段：急性、亚急性和晚期放射毒性。急性期发生于放疗后数小时或数日内，由炎症反应和直接DNA损伤引起。该过程会释放DAMPs和活性氧，可导致线粒体DNA进一步损伤，肺水肿、血管通透性增加，最终可导致Ⅰ型肺泡细胞凋亡。这些炎症变化可进展为亚急性期（放疗后2~6个月)肺炎，这取决于肺平均放疗剂量、接受> 20 Gy辐射的肺容积比例和潜在并发症。大多数患者无症状，仅在CT扫描上发现双肺密度增加，但其他患者可进展为无菌性肺炎，包括无痰性干咳、呼吸困难和偶发低热。对病情严重的患者，可能需要糖皮质激素进行治疗。手术时机通常会与亚急性期重合。然而，近期尚无有关接受放疗后围手术期肺部并发症风险增加的相关文献。晚期辐射毒副作用发生于接受放疗后9~12个月，涉及肺实质不可逆性重塑以及由肺纤维化导致双肺变硬变厚。

头颈部

对头颈部肿瘤放疗时，通常会导致患者身体状况逐渐衰弱。患者在急性期（数周内）可能出现黏膜炎、口干、味觉改变、皮炎、骨坏死、牙关紧闭和吞咽困难。此外，若使用放疗治疗颈部肿瘤时，患者可能发生甲状腺功能减退或气道管理困难。对放疗后出现甲状腺功能减退症状的患者，应于术前评估甲状腺功能。中或重度甲状腺功能减退患者的手术应推迟至甲状腺功能得到纠正后再进行。

麻醉科医师需意识到，对接受头颈部肿瘤放疗的患者进行气道管理时会遇到困难。由于骨坏死、黏膜炎、牙列缺失、颈部活动度降低和辐射引起的水肿，在面罩固定和通气时可能会出现困难。由于纤维化、牙关紧闭和张口受限，以及舌头和颈部活动能力下降，在喉镜检查时可能会遇到困难。声门和会厌水肿可能妨碍观察正常的解剖结构。术前进行气道评估和气道管理计划是必要的，包括评估清醒时使用纤支镜进行插管的能力。

4、术前管理

   作为术前评估的一部分，麻醉科医师应关注患者所接受的新辅助治疗和已报道的相关毒副作用。体格检查应包括对心肺状态的准确评估，需结合ECG、脉搏、SpO2基线、动脉压和实验室检查。这些可能揭示了需进一步研究的毒副作用的临床特征。在一些接受与常见全身性或器官特异性毒副作用相关的新辅助化疗的患者中，可能需行进一步检查（如心肺影像或肺功能检测）以便进行术前评估和选择麻醉方法。可能有必要推迟手术，直至重要器官功能障碍的恢复。对接受头颈部肿瘤放疗的患者，应预料到气道管理困难的发生；需认真进行气道评估和制定气道管理计划。

手术时机

一般建议患者接受新辅助治疗数周之后再接受手术，以便患者从细胞毒副作用中恢复，且可减少肿瘤体积，从而优化手术切除条件。为满足以上要求，间隔4到6周的手术时机（TTS）通常被认是最佳的——尽管在许多情况下，最佳手术时机尚不明确。已有不同试验评估了延长TTS的后果（部分研究在COVID-19流行期间完成），证据表明延迟手术会降低生存率。然而，更长的TTS可使患者在接受手术前从新辅助治疗导致的毒副作用中恢复得更好。在一项食管癌患者的RCT中，研究发现在短期术后预后方面，标准（4到6周）或延长（10到12周）TTS之间没有显著差异。新辅助治疗完成后间隔4到6周的标准化TTS有助于进行有效的预康复。

预康复

预康复旨在改善患者术前功能状态与促进术后康复。研究表明，预康复有助于提高身体素质和生活质量，减少术后并发症和缩短住院时长。过去十年，已引进不同类型的预康复方法，其中关注于营养、心理和机体评估和干预的多模式、个性化方法似乎提供了最好的结果。

营养

术后促进康复指南认为，营养不良是发生术后并发症的一项危险因素，而患者术前达到最佳营养状态可显著降低并发症发生风险。由于各种原因，接受新辅助治疗的患者有营养缺乏风险。正在生长且伴代谢需求不断增加的肿瘤可能会导致代谢紊乱。此外，患胃肠道肿瘤的患者可能无法消化吸收食物。此外，化疗药物可能会产生毒副作用（例如恶心、呕吐或黏膜炎）可引起腹泻。术前评估时应评估营养摄入和体重减轻状况。营养风险评分可能有助于评估营养状况(例如NRS-2002或Riley营养风险筛查与术后病死率或病残率相关)。当疑似营养不良时应咨询营养师，并进行白蛋白、肾功能和电解质的实验室检测；需要时应纠正异常指标。

心理支持

患者术前可能会有焦虑、抑郁和自我效能低下，这与术后生理预后和术后生活质量低下有关。心理干预措施（例如实施教育项目），可减少患者焦虑情绪，增加患者的知识和理解，并被证明有益于减轻术后疼痛和术后康复。对戒烟和限制过量饮酒的问题，应加强咨询与进行尼古丁替代疗法相结合的方式，这已被证明是实现这一目标的最有效方法。

锻炼

恶性肿瘤和新辅助治疗可导致患者健康状况受损，可发生骨骼肌萎缩和恶病质。现已经发明不同类型的锻炼方案，例如吸气肌锻炼、有氧或心肺功能锻炼。吸气肌锻炼是指通过使用一个吸气阈值装置，以增加吸气肌的力量和耐力。可减少因肺泡萎陷引起的术后肺部并发症，而肺泡萎陷经常发生于呼吸肌无力患者中。有氧或心肺功能锻炼，通过一周数次的人体运动周期训练以提高耐受无氧的阈值。理论上，老年或体弱患者可从预康复中获益最多，但事实证明并非如此。在一项有关虚弱患者的RCT中，术前进行有氧锻炼并未减少结直肠手术后并发症的发生率或缩短住院时间。相反，一项有关接受腹部大手术高危患者RCT的研究报告显示，干预组患者术后并发症的发生率降低50%。

基于这些数据，在接受新辅助治疗和手术之间增加一个多模式预康复计划似乎是有理由的。然而，尚需进一步研究最能受益的患者人群以及最有效的预康复措施。

5、术中管理  

   除标准的术中监测外，由于化疗引起的毒副作用或在接受大手术、严重失血的情况下，或预计会出现血流动力学波动，患者可能需进行有创监测。还应额外考虑到全血细胞减少可能增加围手术期出血风险。围手术期输注血液制品与肿瘤预后较差相关，可能与免疫功能受损有关。除输注血液制品外，还可考虑使用去氨加压素和抗纤维蛋白溶解剂等替代疗法。为预防血液制品输注引起的并发症，对免疫功能低下的患者应考虑输注去除白细胞和受辐射的血液成分。尽管担心肿瘤细胞会进一步扩散，在进行肿瘤相关的手术中，使用去除白细胞滤器进行血液回收被视为是安全的。此外，实施最佳温度调节管理是控制出血和减少感染的关键。

在特殊情况下，对接受新辅助治疗后发生毒副作用的患者，可能更倾向于实施全身或区域麻醉。对长期使用阿片类药物的患者，椎管内麻醉技术可发挥最佳术后镇痛作用，但也可能降低新辅助治疗后发生毒副作用患者的心肺风险。对由化疗后发生血小板数目减少和周围神经病变引起出血风险增加的患者，应考虑预防措施。有关麻醉技术对患者远期生存率的影响问题已争论数年，超出了本综述讨论范围。总而言之，有人认为相较于仅使用全身麻醉，区域麻醉更有利于肿瘤患者预后；相较于吸入麻醉药，丙泊酚更能改善肿瘤患者存活率。尽管有许多研究和综述，但尚无有关能改善肿瘤患者术后远期生存率的最佳麻醉方式的共识。

由于不同的化疗方案，以及胸部放疗与肺毒性相关，推荐使用肺保护性通气策略（吸气平台压< 30cmH2O，潮气量按标准预测体重设定）。术中进行动脉血气分析可能是有益的。使用博莱霉素治疗的患者有终生肺毒性发生风险，尤其当吸入高浓度氧时。麻醉科医师需意识到，对接受头颈癌放疗患者进行气道管理时会遇到困难。

6、总结

   新辅助治疗由放化疗与免疫疗法构成，且会对不同器官系统产生毒副作用。这些毒副作用可能影响围手术期管理，也可能导致患者全身状况恶化，从而增加围手术期并发症发生风险。进行术前评估时，应进行系统化的病史询问、体格检查和辅助检查，有助于发现新辅助治疗产生的毒副作用，术前使患者达到最佳状态十分重要。术前多模式预康复似乎可降低这些风险的发生。

编译：王汇贤

校订：薄禄龙、卞金俊

原始文献：   Groenewold MD, Olthof CG, Bosch DJ. Anaesthesia after neoadjuvant chemotherapy, immunotherapy or radiotherapy. BJA Educ. 2022;22(1):12-19. doi:10.1016/j.bjae.2021.08.002

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