心闻速递 | 透皮雌二醇贴片用于前列腺癌雄激素剥夺治疗的长期心血管安全性

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编译：天津医科大学第二医院心脏科 张楠 刘彤

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背景/INTRODUCTION

前列腺癌的内分泌治疗，又称为雄激素剥夺疗法（ADT），是前列腺癌治疗历程中的一座里程碑，常用于远处转移的患者或与放射治疗联合用于局部晚期患者。ADT疗法的药物种类繁多，目前最常用的是促黄体生成素释放激素受体激动剂（LHRHa），如亮丙瑞林等，由于男性体内雌激素主要来源于雄激素的芳香化，因此LHRHa类药物在降低雄激素水平后进一步会降低患者体内雌激素水平。外源性给予雌二醇也是ADT的一种方法，雌二醇通过负反馈调节下丘脑和垂体功能从而实现去势，与LHRHa类药物相比，雌二醇在实现ADT的同时不会降低患者体内雌激素水平，因此可避免由雌激素水平降低带来的并发症，如骨质疏松等。

最初用于ADT疗法的外源性雌二醇是口服制剂，但口服雌二醇经过肝脏首过消除后可生成相应代谢物并激活凝血系统，导致血栓栓塞事件，因此口服雌二醇被已经不作为ADT治疗方法。通过改变药物吸收方式，透皮雌二醇贴片有望同时避免口服制剂带来的心血管风险及LHRHa带来的雌激素降低不良反应。

2021年3月Lancet上发表了一项研究，通过分析PATCH研究中的相关数据，目的是明确透皮雌二醇（tE2）用于前列腺癌ADT治疗的长期心血管安全性。

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方法/ METHODS

PATCH是一项2/3期随机临床研究，在英国52个中心进行。 研究纳入局部晚期或转移性前列腺癌患者，并从2007年8月开始以1:2的比例、2011年2月调整为1:1比例随机分配至LHRHa组和tE2组。其中，tE2的剂量为每24小时4张100ug贴片，两周更换一次，如果使用4周后睾酮达到去势水平（≤1.7 nmol/L）便调整为每两周3张贴片。随机序列的产生使用的是根据计算机的最小化随机算法，并根据前列腺癌分期、患者吸烟情况及心脏疾病家族史等因素进行分层。

研究的主要结局是心血管疾病的发病率和死亡率，其中心血管事件包括心衰、急性冠脉综合征、血栓栓塞性卒中及其他血栓栓塞性事件等。针对猝死事件，只有提供相应的尸检报告方可确认为心血管原因的猝死，否则归类为其他相关事件。PATCH研究目前正在招募和进行中。

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结果/ RESULTS

患者入选情况及特征   2007年8月14日至2019年7月30日间，PATCH研究共纳入1694例前列腺癌患者，其中790例患者接受了LHRHa治疗，904例患者接受tE2 贴片治疗（图1）。两组患者的基线特征相似，总体中位年龄为73岁（IQR 68–78），中位随访时间为3.9年（IQR 2.4–7.0）（表1）。  

图1 研究流程图

表1 患者基线特征 

 续表1 患者基线特征  

去势效果

接受治疗1个月后，tE2的去势率为83%，高于LHRHa组的65%；3个月后，两组的去势率均为93%，该结果提示，与LHRHa相比，接受tE2治疗的前列腺癌患者能更快实现去势。治疗4周后LHRHa组患者体内雌二醇的中位水平降低为70pmol/L，而tE2组则为845pmol/L。

    心血管事件发生情况   在311例心血管事件中，共157个事件符合标准（来自于145位患者），再加上10例无尸检报告的心血管相关猝死事件，研究共计167个心血管事件（来自于153位患者）。2%（26/1694）患者发生的是致死性心血管事件,其中15（2%）位患者接受的是LHRHa治疗，另外11（1%）位接受的是tE2治疗（表2）。   两组在治疗后首次发生心血管事件的时间上无显著差异（包括10例无尸检报告的猝死事件：HR 1.11, 95% CI[0.80–1.53]，p=0.54；不包括上述10例猝死的确认事件：HR 1.20，95% CI[0.86–1.68]，p=0.29）。接受治疗36个月后，LHRHa 组的心血管事件率为7.2%（95% CI，5.4–9.6），tE2组为8.0%（95% CI，6.2–10.4）。在接受tE2治疗的患者中，34%（30/89）的心血管事件发生于停止治疗的3个月后，30%（27/89）发生于停止治疗的6个月后（表3）。   表2 心血管事件发生情况     

表3 心血管事件发生情况与时间的关系

心血管事件发生风险比较

对于已确认的心血管事件来说，两组之间的总体发生风险无显著差异（HR 1.20，95% CI [0.86–1.68]；p=0.29）,在不同分配比例的两个队列中，心血管事件发生风险与总体结果相似，均未观察到明显差异，其中1:2队列（确认事件：HR 1.35，95% CI [0.68–2.68]；包括未确认的猝死事件：HR 1.10，95% CI [0.59–2.06 ]），1:1队列（确认事件：HR 1.16，95% CI [0.79–1.71]；包括未确认的猝死事件：HR 1.11，95% CI [0.76–1.62 ]）（图2）。    

 图2 心血管事件发生风险比较   （A:包括10例无尸检报告的猝死事件; B:确认的心血管事件）  心血管危险因素的改变   在接受治疗的6个月及12个月后，LHRHa组患者的空腹血糖、总胆固醇水平、收缩压和舒张压均较基线升高，而tE2组则较基线降低，上述各因素的变化在两组之间均存在显著差异（p<0.0001）。其次，两组患者在治疗后均表现出HDL胆固醇和体重的增加，但组间无明显差异。   上述结果提示，tE2在实现去势的同时不降低患者体内的雌激素水平，而雌激素对于血糖、胆固醇、血压等具有保护作用，tE2可能降低因此带来的心血管风险（表4）。   表4 6及12个月时患者心血管危险因素的变化情况  

其他不良反应

最常见的不良反应是男性乳房女性化，其中tE2组（86%，690/807）发生比例显著高于LHRHa组（38%，279/730）;其次，皮肤潮红在LHRHa组更为常见（86%，628/730），tE2组中则有35%患者发生（表5）。   表5 其他不良反应 

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结论/CONCLUSION

该研究结果提示，与LHRHa类药物相比，长期使用tE2贴片并未观察到更高的心血管发病率和死亡率。因此，对于局部晚期或转移性前列腺癌的患者来说，可以考虑将透皮雌二醇贴片作为ADT疗法的一个选择。

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评论/COMMENTS

透皮雌二醇贴片与其他去势药物相比有以下特点：首先，可以避免LHRHa等类药物去势后导致的雌激素水平降低及其带来的不良反应，如骨密度下降、血糖血压升高等；其次，通过改变制剂，避免了以往口服雌二醇带来的血栓栓塞风险；最后，还可避免LHRHa类药物使用初期的睾酮水平激增。同时，该研究结果提示，透皮雌二醇的心血管事件发生风险与LHRHa类药物之间无显著差异。未来需要更多的大规模前瞻性研究进一步证实透皮雌二醇贴片用于前列腺癌ADT治疗的心血管安全性。     【参考文献】 Langley RE, et al. Transdermal oestradiol for androgen suppression in prostate cancer: long-term cardiovascular outcomes from the randomised Prostate Adenocarcinoma Transcutaneous Hormone (PATCH) trial programme. Lancet. 2021 Feb 13;397(10274):581-591. 

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