泌尿外科的传奇(6)：预防结石

Can J Urol 

. 2021 Apr;28(2):10576-10579.

Legends in Urology

Fredric L Coe 1

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PMID: 33872552

传说

Fredric L. Coe，美国伊利诺伊州芝加哥芝加哥大学医学博士教授

    我有幸在15岁时很早就开始了高等教育，当时我进入了芝加哥大学学院- 当时并不像现在这样罕见。重要的不是做更多科学和数学的机会。相反，正是通识教育，尤其是现在饱受诟病的"经典"，给了我在世界知识中站稳脚跟，给了我一生的自我教育指南针，以及流传下来的无误的卓越标准。18岁时，我获得了医学院的一个名额，我在二十岁时进入了医学院。这两者之间的2年主要用于数学和音乐，以及短暂但重要的科学时间 - 确定核黄素的一个碳原子的起源。

   除了医学，我没有真正的目标感。教授们向学术靠拢，对我来说，比月球更陌生。我的家人希望我能和我叔叔一起参加他成功的内科实践，这在当时并非没有道理。我在肾病方面的未来，以及肾结石的发病机制和治疗是完全未知的，这根本是因为它超出了想象。一位医学院的同学正在进行肾造影作为她研究的一部分，并问我是否对可能描述同位素通过肾脏进入和流出的方程有任何感觉。我做到了，在学院员工培训期间，我发表了四篇关于这个主题的论文。培训是在迈克尔·里斯医院（Michael Reese Hospital）进行的，在那里我想我可能会在大学医院培养出比平时更认真的临床敏感性。Reese是该地区第一个购买血液透析机的人，我和两个朋友得到了额外的钱来运行它。透析仅适用于其他健康状况良好的急性肾功能衰竭患者。原始访问，没有人这样做，但我们三个人设定了绝对的限制。透析在当时是英勇的，拯救生命，非常重要。但它并没有吸引我作为职业，因为肾脏没有，而且我没有在医学上教育自己运行机器。然而，我确实发表了一篇关于儿童水杨酸盐去除动力学的论文。

    人们可能会认为肾造影和透析导致肾脏病学，最终导致肾结石，但事实并非如此。然后，由于越南的问题，所有医生都被征召入伍。我是一名空军预备役军人。我的命令是向德克萨斯州圣安东尼奥的航空航天医学院报告，研究剧毒肼基火箭燃料对肾脏的影响。我的五篇论文标志着我是肾脏专家，或者至少是空军在这项工作中最好的。我运行了一个实验室2年，并证明，令我惊讶的是，肾脏分泌肼，尽管在所有进化过程中它们从未遇到过它们。

    总而言之，在我担任美国空军上尉的2年结束时，我发表了12篇关于肾脏的论文，但没有在该或任何其他医学专业中获得任何培训名额。事实上，我更喜欢肝脏作为我未来的器官，它是如此之大，所有器官似乎都或多或少地同样重要和有趣。在我第二年的春天，没有工作，我写信给哈佛大学和牛津大学的肝脏项目。两人都带走了我，因为我发表了太多。但是，当我想到这件事时，那时我对肾脏了解很多，并决定留在他们身边。我写信给三个著名的项目——NIH的Robert Berliner博士，康奈尔大学的Robert Pitts博士和UT达拉斯大学的Donald Seldin博士。所有人都有一个地方给我，但塞尔丁寄了一张机票，我飞到了那里 - 从圣安东尼奥出发很短的旅行！他和弗洛伊德·雷克托（Floyd Rector）是肾脏医学领域杰出的知识分子和科学家。从他们那里，我学到了现代肾脏生理学作为一种教育，这意味着如何研究它，从而在土壤中扎根。所有重点都放在钠和钾上。当我回到芝加哥时，里斯是芝加哥大学的一员，我在那里驻扎，开始了助理教授的生活。我是一名学者，接受过肾脏生理学教育，并有4年的肾脏研究经验。但我的计划很模糊—— 整个职业生涯的重点和总体计划是什么？

    后者已经到位，至少在理论上是这样。在达拉斯时，我明白了科学和医学在需求、规模之大上是多么的平等——每一种职业本身都是如此。我唯一的希望是以某种方式融合它们，实现叶芝所说的"存在的统一"。我对团结的追求产生了一个生活方程式：患者护理=研究。等号是字面上的 - 通过对我看到的患者的研究发现;使用我的发现扩大和完善我的病人护理。肾结石来得偶然。我开始并拒绝了高血压：非常出色，无疑很重要，但对人类研究来说有点无菌。计算机正在投入使用，在我看来，医学的未来是它们获得世界知识和执行治疗算法的能力。我赢得了我的第一个NIH资助，将计算机应用于医学，但为时过早，我失败了。

     一位朋友提到了结石。这种疾病似乎很复杂，在结石预防方面服务不足。那是1969年。我阅读了其他人的发现，并意识到我需要测量24小时尿液样本中的许多成分。由于经验丰富，我为此开设了一个实验室，让我的朋友知道我正在开设一个预防结石的特殊诊所，并开始研究和照顾他们的病人 - 以防止新的结石。没有发生太多事情。累积的患者数据。我的计算机资助旨在使用24小时尿液数据的治疗算法，但该软件太原始，无法支持我需要的复杂性。然而，我确实可以使用一台计算机，因为林登·约翰逊（Lyndon Johnson）的伟大社会计划（Great Society program）提供了一笔赠款，该计划最初是为了创建一个全州范围的高血压登记处而购买的。这个注册表失败了，但我有这台机器，从一开始就把每个病人的每一个实验室数据都存储在里面。同样，我存储了所有结石事件，程序和药物的日期。   这就是推动事情发展的原因。我收集了服用噻嗪类药物的患者的结石计数，噻嗪类药物是一种众所周知的降低尿钙的药物。同样，我用别嘌呤醇治疗他们的草酸钙结石。后者是一个观察结果。他们的尿尿酸很高。我认为尿酸可能会为尿酸盐并使草酸钙成核。他们的结石复发大大减少了，我在《柳叶刀》上发表了这一点。到1973年左右，我有相当多的患者接受了噻嗪类药物、别嘌呤醇治疗，两者兼而有之，或者两者都不是，并在一次全国性会议上发表了演讲。我是中午时分在一个几乎空无一人的房间里的最后一位发言者，但当我开始筛选人们时，人群形成了 - 标题谈到了预防，每个人都想知道我做了什么。甚至走廊里也挤满了人。我展示了我的图表。一家主要期刊征集了这项工作。我开始了我的第一本书，并被邀请在主要教科书中做结石的章节。因此，突然之间，从无到有，我得到了我需要的东西。

    1976年，美国国立卫生研究院（NIH）提供了五笔肾结石中心资助，我被邀请参加比赛。从那以后，我们或多或少一直保持着资金来源，直到今天。达拉斯的Charles Pak和盖恩斯维尔的Birdwell Finlayson也在中心，我们成为了同事。这五个中心创建了ROCK协会作为分享成果的论坛。第二次见面是在芝加哥，晚餐在我家。我从没想过ROCK会变得如此突出，但时间证明我错了。对于我们所有人来说，一个明显的问题是高钙尿，鲁宾·弗洛克斯（Rubin Flocks）在1936年首次注意到这一点。琼·帕克斯（Joan Parks）和我证明了这是家族性的，这一事实在随后的无数研究中得到了证实。大卫·布辛斯基（David Bushinsky）从塔夫茨大学加入我们，并在罗切斯特大学担任肾脏主任，开始了职业生涯，为高钙尿症培育动物，并制定了一些基本机制，特别是增加维生素D受体丰度，从而增加组织维生素D活化。Murray Favusdg研究并表明特发性高钙尿症患者的高尿钙不可能仅仅是由于胃肠道吸收增加;可追溯到上个世纪工作的平衡研究都表明，除非膳食钙含量高，否则这些患者很容易进入负钙平衡。Murray继续创立了矿物质疾病入门，并且是骨骼和矿物质协会的创始成员。David，Murray，Joan和我合作了30多年。

    最终，经过几十年的工作，伊莱恩·伍斯特（Elaine Worcester），最初是我自己的门生，在人类身上证明了肾脏会导致高钙尿症，因此骨矿物质处于危险之中。她的工作表明，为什么减少的骨矿物质和骨折在结石形成者中异常普遍。这是反对低钙饮食的关键知识，以及对低钠饮食的强烈支持，作为在不损害骨骼的情况下降低尿钙的合理方法。

    尽管有评论，章节和我自己的单行和多作者的书，我们出版的关于预防和矿物质代谢的内容只是非常缓慢地进入实践。在我在会议上发言后经常告诉我的一个原因是缺乏出色的24小时尿液检测。1995年，琼·帕克斯（Joan Parks）、约翰·阿斯普林（John Asplin）——一位才华横溢的门生，开设了Litholink，为美国带来了出色的测试。到2001年，它成为一家全国性公司，LabCorp于2006年收购了它。其有用的一个关键部分是计算机算法，可以帮助医生理解许多数字，并为每个单独的测试提供关于每个个体病例的治疗建议。因此，我最初对医学计算机的渴望终于在Litholink得到了满足。出售后，John继续担任Litholink的医疗总监，并将其改造成一个中央测试实验室，用于大多数需要尿液测试的人类甚至动物结石研究。他促成了多项非常重要的新研究，并因其贡献而享誉全球。通过Litholink的早期采用者Mike Grasso，我遇到了纽约大学肾脏病学教授David Goldfarb，并帮助他开始了新的结石预防研究。David后来成为美国石材指南制定的领导者，以及高度创新的石材处理方法。由于Litholink，我经常在泌尿科会议上发言，因为泌尿科医生是结石患者的主要医生，也是最有知识的。我会断断续续地问他们，他们在肾脏里看到了什么，结石在哪里生长，以及如何生长。马歇尔·斯托勒（Marshall Stoller）发表了颗粒状但令人信服的术中照片，展示了兰得斑上生长的结石，重新开放了1938年首次开始的一片研究。我决定我们必须获得斑块的样本，并弄清楚结石是如何在其上生长的，以及是什么生理学产生了斑块。印第安纳波利斯的吉姆·林格曼（Jim Lingeman）告诉我，他可以进行这样的活检，而他的同事安迪·埃文（Andy Evan）可以处理这些微小的钙化组织。我们重写了 NIH 计划项目资助，以包括这项新科学，吉姆和安迪产生了一个关于兰得斑和插入结石形成的整个新知识领域。多年来，斯托勒增加了许多独立而出色的基础科学工作。在梅奥诊所（Mayo Clinic），约翰·利斯克（John Lieske）——我有幸培训过的门生——和艾米·克拉姆巴赫（Amy Krambach）——曾是吉姆·林格曼（Jim Lingeman）的同事——发表了至关重要的人体活检系列，证实并扩展了我们的发现。

    然而，我并不满意。研究仍然通过繁琐而缓慢的渠道渗透到实践中。2015年，我开设了一个针对患者，医生和科学家的网站，致力于肾结石的发病机制和治疗。每月约有65，000人来，迄今为止，约有400万人使用它。主要文章符合专业科学标准，被同行评审的论文引用，相当不留情。其他人则骑在他们之上，不那么热衷于研究论文，更适合公众或时间有限的医生。顶层评论的重要性，如在杂志或报纸文章中，并打算非常广泛的范围。

      网站的目标：预防结石。假设：知情的患者会寻求预防;知情的医生将有能力提供它。来到该网站的科学家可能会发现新的想法，并给我们带来新的知识。与科学不同，我没有具体的目标。没有办法检验我的假设。但我有闪光点。大约1/1000的读者会提出问题，从成千上万的这些问题中，我能感觉到一些事实越来越广为人知。我也感觉到患者渴望得到任何可以防止复发的东西。我亲自回答所有我能回答的问题。那些我无法回答的问题涉及创造现代低钠，高钙，高钾，低精制糖"肾结石饮食"所需的食物细节。为了提供帮助，吉尔·哈里斯（Jill Harris）在Litholink拥有它时负责管理患者服务小组，他已经以非常低的成本向全球患者提供了帮助。她回答了食物细节，也为该网站写了一些文章。

至于我，现在，我在84岁时全职工作。我的新研究涉及全身酸负荷的来源，我资助的研究工作旨在帮助几年前接管我们研究小组的Elaine Worcester。我向想要这种教学的肾脏病学的年轻同事传授科学方法。同样，自从1969年我第一次在里斯开设实验室以来，我一如既往地看到肾结石患者。那家医院已经不复存在，很多事情都变了，但原来的生命方程式从未改变，也没有失去对我的权力。60年来积累的数据仍然是遗产，如果有人选择挖掘它的话。

我已经阅读了这个系列中的所有历史，在我看来，我们"传奇"非常相似，无论我们看起来多么不同。每个职业都有其独特的曲折，机会，事故和魅力。但通过它们，人们可以感觉到一种隐含的排序假设和目标。就好像他们的创始根源都竖起了第一个细长的树干，周围可能已经长了很多，但是，从远处看，它就像一些精心制作和独特的建筑创作的隐藏但不可否认，像大梁一样矗立着。我很荣幸能将我的历史添加到他们的历史中，因为它可能提供任何见解或娱乐。

看着一个已经完成的生活是一件好事。它看起来是多么充分，理性和欲望是多么深思熟虑地塑造。然而，事实上，它像一条流淌的河流一样流淌，所有的弯道和浅滩，随机的，在这里和那里，就像移动的大地，以及夏天的小雨。

Fredric L. Coe，美国伊利诺伊州芝加哥芝加哥大学医学博士教授

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© 加拿大泌尿外科杂志™;28(2);四月 2021

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