胱氨酸尿症：令人沮丧的疾病

Review

Yale J Biol Med

. 2021 Dec 29;94(4):681-686.

 eCollection 2021 Dec.

Cystinuria: Review of a Life-long and Frustrating Disease

Nicholas S Kowalczyk 1, Anna L Zisman 1

Affiliations expand

PMID: 34970106   PMCID: PMC8686768

胱氨酸尿占成人肾结石的约1-2%，从年轻时开始具有显着的发病率。与其他结石形成者相比，胱氨酸结石形成者具有更多的结石事件，以及更多的手术干预，可能有助于更快地进展为慢性肾脏疾病（CKD）和终末期肾病（ESKD）。胱氨酸结石形成剂的成功药物治疗可能受到坚持广泛的生活方式改变和某些干预措施的不良副作用特征的限制，导致这些患者的生活质量相对于其他结石形成者降低。

关键词： 胱氨酸尿， 肾结石， 肾结石， 慢性肾脏病， 肾脏病， 泌尿科

胱氨酸尿症是一种罕见的遗传性疾病，其特征是尿胱氨酸排泄量高和肾结石形成，是一种终身疾病。

病理 生理

胱氨酸是氨基酸半胱氨酸的同质二聚体。胱氨酸转运发生在肾单位近端肾小管内，其经上皮转运蛋白也负责二元氨基酸鸟氨酸、赖氨酸和精氨酸 （COLA） 的转运。该转运蛋白也存在于胃肠道（GI）内，尽管这一方面对疾病的病理学没有已知的意义。转运蛋白由两个由二硫键连接的亚基rBAT和b0，+AT1组成，并通过与近端肾小管腔内的二元分子胱氨酸结合而起作用，然后在返回血流之前将其还原为单个半胱氨酸分子。胱氨酸的正常排泄量为<30mg/天，而转运蛋白有缺陷的排泄物至少为400mg/天，甚至高达3600mg/天。

胱氨酸尿是由该转运蛋白内的遗传缺陷引起的。两种已知突变涉及SLC3A1和SLC7A9，但高达5%的患者没有确定的突变。最近在小鼠中发现一种新型转运蛋白AGT1，位于近端肾小管的远端段，参与胱氨酸的转运，这可以解释人类中引起胱氨酸尿的未识别突变。SLC3A1 为 rBAT 编码。具有这种突变的患者被归类为A型胱氨酸尿症。虽然最常见的突变涉及取代突变，导致转运蛋白向膜的转运有缺陷，但有超过575种其他已鉴定的突变。SLC7A9负责编码另一个子单元b0，+AT1。具有这种突变的患者被归类为B型胱氨酸尿症。患者也可能被归类为AAB型或ABB胱天尿症，其中个体将携带这两个基因的缺陷。国际胱氨酸尿联盟（ICC）估计，他们的受试者中有38%是A型，47%是B型，14%是AAB或ABB型。尽管有望在未来实现个性化医学，但这种分类方案目前几乎没有表型或临床意义。这些突变的遗传模式是隐性的。然而，对SLC3A1敲除小鼠的研究表明，1个月时约82%和1年时2%没有胱氨酸结石，这表明存在导致人类不完全外显率的环境和表观遗传效应的可能性。

流行病学

该病在世界范围内的流行率约为1：7，000，但存在显着的种族差异。特别是利比亚犹太人的发病率较高，而瑞典人口的发病率为1：100，000。胱氨酸结石约占成人结石的1-2%，占小儿结石的6-8%。

临床表现的平均年龄约为 12 岁，男孩通常比女孩更早出现。胱氨酸尿有可能在生命的后期几十年内出现，特别是在杂合子中，他们可能只在胱氨酸结晶可能脱水的时刻出现。与女性相比，男性也更有可能出现更严重的疾病，每年的结石事件次数是女性的两倍。因此，男性倾向于进行更多的干预和急性肾损伤发作，这可能导致更快速的CKD进展。

临床表现和诊断

与其他结石一样，胱氨酸结石可表现为放射至腹股沟的胁腹痛、血尿、排尿困难以及恶心和呕吐等全身症状。

急性事件的诊断通常通过超声或计算机断层扫描 （CT） 进行影像学检查，且不具有胱氨酸尿的特异性。虽然 X 线平片可能会漏伤胱氨酸结石，因为它们是射线透明的（除非与钙共沉淀），但它们在 CT 扫描中很容易发现。大鹿角结石、双侧结石病和儿童期就诊应怀疑结石病的遗传病因。

潜在氨酸尿的诊断可通过尿液分析和显微镜评估进行，这可能显示六角形晶体（图 1).虽然存在高度特异性，但不存在晶体，并不能排除疾病，因为儿科患者的敏感性低至25%。如果未在演示时对晶体进行评估或晶体未可视化，则可以进行定性氰化物 - 硝普钠筛选。将溶液添加到尿液中会产生紫色，显示存在>75mg / L的胱氨酸排泄（正常为<30mg / L）。该试验的敏感性约为75%，并且涉及有毒试剂，使得这种筛查方式在一些临床医生中不太受欢迎。24 小时尿液收集的总胱氨酸测量虽然对儿科患者更具挑战性，但却是最广泛使用的检测形式。它可用于量化胱氨酸排泄，并将其推断为未来的液体摄入目标，以及确定是否需要更积极的医疗干预。通过红外光谱和X射线衍射进行结石分析被认为是大多数社会诊断的黄金标准。

图 1 尿液显微镜下胱氨酸晶体的典型六角形外观

基因检测目前并未被广泛推荐，尽管包括欧洲罕见肾脏疾病参考网络代谢性肾病联合工作组在内的一些学会已经发布了包括基因检测作为家庭遗传咨询一部分在内的建议。

治疗

在急性情况下，胱氨酸结石的治疗与其他结石的治疗非常相似，补液和镇痛是通常的治疗方法。根据结石的大小及其位置，可能需要保守治疗或手术干预。有感染或严重梗阻体征的结石应进行减压，支架或肾造瘘术放置，随后对结石进行有针对性的管理。就确定性干预措施而言，逆行输尿管镜取石是首选，其次是经皮肾镜下较大结石取石术，对于较大的结石，极少数需要开放手术或肾切除术。不推荐体外冲击波碎石术（ESWL），因为胱氨酸结石无效。

治疗有症状的胱氨酸尿症患者的最终目标是通过更高的尿量和更高的尿 pH 值将尿胱氨酸浓度降低到胱氨酸溶解度限值以下，因为胱氨酸在碱性尿液 pH （表 1).通常，指示患者将尿量维持在至少3L /天，因此需要摄入至少3.5-4L /天的液体。个体化建议基于每日胱氨酸排泄总量，用于计算在pH值为7时将胱氨酸浓度降低至250mg/L以下所需的体积。重要的是要强调，由于胱氨酸排泄的昼夜变化，应在睡眠前进行大的液体推注。Prot-Bertoy等人在一组89例患者中证明，无论尿液pH值如何，<20%的目标比重为<1.005的患者均存在胱氨酸结晶[17]。这使得比重成为尿量目标的良好标志物，特别是在积极性高的患者中。

表 1 治疗胱氨酸尿症的药物和生活方式干预

尿液碱化主要用柠檬酸钾（60-80mEq，每天3或4次剂量）进行。碳酸氢钠是一种替代碱化剂，当患者不能耐受柠檬酸钾或严重肾功能不全时。然而，在理想情况下避免钠负载的情况下，它不是首选药物。教育患者在家中使用pH试纸将碱化治疗滴定至pH值目标为7.5-8。不幸的是，在较高的尿液pH值下，磷酸钙结石的风险随之而来，因此仔细滴定以获得最佳治疗效果是关键。

其他建议的生活方式改变，以尽量减少结石事件的数量，包括低钠和低蛋白饮食。虽然胱氨酸转运蛋白在很大程度上是非钠的，但人们认为高钠饮食会增加胱氨酸排泄。此外，较高的尿钠与高钙尿症有关，因此建议限制膳食钠以防止磷酸钙结石的形成，这也可以在胱氨酸尿患者中看到，特别是在治疗时。建议儿童每天摄入1-1.5mEq钠/kg/天，同时建议成人将摄入量限制在每天<80-100mEq[13]。还建议患者将每日蛋白质摄入量限制在1g / kg以下，因为蛋氨酸的分解导致胱氨酸的产生增加，以及通过增加酸的产生来降低尿液的pH值。然而，该建议在儿科患者中是不现实的，以免限制生长。

当这些保守措施不足以减少或预防结石事件时，或者当 24 小时尿液收集显示胱蛋白排泄水平极高时，应考虑基于硫醇的干预措施。这类药物中的两种药物包括硫普罗宁和D-青霉胺。它们通过分裂半胱氨酸分子之间的二硫键起作用，使其更易溶于尿液。如下所述，这类药物有几种潜在的副作用，包括恶心，腹泻，皮疹，口腔溃疡，味觉异常，关节炎，血细胞减少，肾病综合征，铜和锌缺乏症以及肝毒性。虽然FDA以前建议实验室监测血细胞减少和肝毒性，但现在FDA只建议监测蛋白尿的迹象。D-青霉胺也可引起维生素B6缺乏症，因此建议在治疗中补充吡哆醇[21]。

卡托普利是一种血管紧张素受体抑制剂，以前在体外研究中通过硫醇样特性增加了胱氨酸溶解度。然而，人体研究并未证明其疗效，因此不再推荐将其作为替代药物[22]。乙酰唑胺是尿碱化的另一种潜在治疗选择。然而，由于其不良副作用特征和对增强磷酸钙结石风险的担忧，也不建议将其用于治疗。

肾移植是治愈性的，因为它取代了有缺陷的转运蛋白，但仅用于终末期肾功能衰竭的情况。

挑战和预后

诊断

治疗效果的定量测量在一段时间内一直难以捉摸，因为囊氨酸溶解度的测量在个体和尿液pH值之间差异很大。此外，基于硫醇的药物在测量胱氨酸溶解度方面可能具有欺骗性，因为很难区分与药物结合的胱氨酸和游离半胱氨酸。然而，通过使用固相测定来测量胱氨酸过饱和度已被证明是一种可靠的指标，包括在药物干预的情况下，以便滴定治疗以最大限度地减少结石事件以及不需要的药物副作用。该测定是通过添加和孵育胱氨酸晶体与样品尿液来完成的，以使胱蛋白的固相和液相之间达到平衡。接下来是测量形成的沉淀物的量。比添加的胱氨酸形成更多的沉淀物表明尿液过饱和，这意味着更容易形成结石，而溶解在尿液中的固体胱氨酸代表尿液不饱和，这是治疗的目标。不幸的是，美国很少有中心能够进行这样的测定，这使得这些技术难以在某些临床环境中使用。

治疗

可以预见的是，患者对上述治疗方法的依从性是一个主要障碍。建议患者做出重大的生活方式改变，包括大量摄入，饮食限制，以及持续监测尿液目标和参数。这在儿科患者中尤其具有挑战性，他们占患者群体的很大一部分。在非常年幼的儿童中，有时只有在放置替代肠内喂养方法（如鼻胃管或胃造瘘管）后才能达到液体目标。Per Pietrow等人研究认为只有15%的患者能够达到胱氨酸浓度<300mg/L的目标，而大多数患者仅短暂成功。

在医疗干预方面，一些药物的副作用以及它们的剂量要求是依从性的障碍。例如，柠檬酸钾耐受性的限制因素是胃肠道副作用，加上大多数患者需要每天给药三到四次才能进行适当的碱化。如上所述，含硫醇的药物如硫普罗宁和D-青霉胺含有几种潜在的副作用。Prot-Bertoye等人在对法国患者的研究中发现，在接受硫普罗宁和D-青霉胺治疗的患者中，不良反应分别为81.2%和78.1%，然而，硫普罗宁的不良事件导致较少的治疗中断，这意味着它可能比D-青霉胺更能耐受。在这项研究中，胃肠道、肾病和皮肤粘膜病变是最常见的不良反应。然而，如果耐受，这些药物已被证明可有效预防70%的患者结石形成。

即使患者依从性和最佳管理，结石事件仍可能发生，导致与其他结石形成组相比，生活质量降低。胱氨酸结石患者往往需要更长的时间才能恢复，需要更多的手术干预，并且每年有更多的结石事件。然而，根据Modersitzki等人的说法，在胱氨酸结石形成剂中，接受硫普罗宁治疗的患者往往比未治疗的患者具有更好的生活质量测量，这表明如果他们能够耐受副作用，患者往往服用含硫醇的药物会更好。

并发症

高血压是胱氨酸尿症的一种非常常见的并发症，见于多达一半的患者。当治疗时，这进一步增加了这些患者的药物负担。肾功能恶化是另一个令人担忧的并发症，多达 26.8% 的患者发展为 3 期 CKD，估计肾小球滤过率 （eGFR） 为 <60mL/min/1.73m2，一小部分进展为终末期肾病（ESKD）[30]。这进一步使治疗复杂化，因为一旦eGFR<60mL/min/1.73m，就应停用硫醇剂。从而限制了与改善生活质量相关的治疗方法的使用。

未来方向

虽然这种疾病的治疗目前对医生和患者来说都是一个挑战，但有一些有前途的新疗法证明了减少结石事件和改善患者生活质量的潜力，而没有当前疗法的副作用。例如，L-胱氨酸和α硫辛酸（ALA）在小鼠研究中都有希望使胱氨酸更易溶于尿液。ALA目前正在进行人体2期试验。硒是另一种非处方药，在中东的一项小型研究中显示出一些益处。Bucillamine是一种在日本用于类风湿性关节炎的药物，与硫普罗宁相比，它显示出了减少结石的希望，并且可能更有效，目前也处于2期试验中。重组人酶和胱氨酸生长抑制剂也在早期试验中作为潜在的治疗方法进行探索。旨在防止蛋白质错误折叠的伴侣疗法是一种潜在的未探索疗法，具有希望，因为胱氨酸尿症中的几种突变与错误折叠事件有关

总结

胱氨酸尿是胃肠道和近端肾小管中 COLA 转运的主要常染色体隐性疾病，导致形成使人衰弱的胱氨酸结石，带来包括高血压和 CKD 在内的重大并发症，以及受影响人群的生活质量下降。此时这种疾病的治疗包括行为改变，尿碱化以及含硫醇的药物，后者受到显着副作用特征的限制。然而，能够耐受这些药物并保持顺应性的患者往往结石事件较少，因此，生活质量指标更好。虽然治疗方法目前有限，但包括分子治疗在内的新研究进展即将到来，并可能改变治疗模式。

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