主编王英伟教授贺新年|【神麻人智】麻醉期间丙泊酚靶浓度，脑电双频谱指数和患者协变量的关系

背景：国际上，丙泊酚通常通过靶控输注（TCI）方式将脑电图（EEG）参数（例如，脑电双频谱指数[BIS]）维持在一定范围内。在实际应用丙泊酚维持充分麻醉时，丙泊酚作用部位靶浓度（CeT）总体变异性较大，导致这种变异性的患者人口统计学因素也是如此。这项研究探讨了这些问题，假设在BIS控制麻醉过程中，协变量调节的丙泊酚靶浓度的变异性将是很大的，并且大多数患者间药物反应的变异性可能是随机效应，因此，用更多的人口统计学数据改进Schnider模型的机会是有限的。 

方法：经伦理委员会批准并签署患者知情同意书，建立了来自13239例患者的术中丙泊酚靶浓度，BIS值和生命体征组成的数据库，患者采用丙泊酚，芬太尼，瑞芬太尼和罗库溴铵进行全身气管内麻醉，麻醉时间至少持续1小时。记录切皮后30分钟（CeT30和BIS30）的丙泊酚靶浓度和BIS值，该数值能反应稳定的术中麻醉情况。

结果： 总共4584例符合入选标准的患者进入分析。在丙泊酚靶标浓度中，有95％落在1.5至3.5 µg/mL之间。较高的BIS30值与较高的丙泊酚靶浓度相关。 除年龄外，所有与患者因素相关变量均进行线性回归模型分析。CeT30差异性中只有10.2％由患者的年龄和体重因素解释。

结论:我们的假设得到了证实。实际上，患者相关因素的协变量调整后的丙泊酚CeT30滴定到特定BIS值的区间是很稳定的，而只有很小部分药效差异可以由患者的人口统计学因素来解释。这一发现可能对丙泊酚TCI的新药代动力学(PK)模型的开发具有重要意义。 

方法：在伦理委员会批准和放弃知情同意的情况下，从13239名患者的丙泊酚靶浓度、BIS值和生命体征中挖掘出一个未识别的、高分辨率的术中数据库，以识别使用丙泊酚（滴定至BIS）、芬太尼和，瑞芬太尼和罗库溴铵持续至少1小时。手术后30分钟丙泊酚靶浓度和BIS值（CeT30和BIS30）被认为是稳定的术中条件的代表。采用描述性统计方法对数据进行分析。置信区间采用bootstrap方法计算。对数据进行线性模型拟合，以检验与感兴趣因素（如年龄和体重）的相关性。 

结果：共有4584名患者符合纳入标准并进入分析。在丙泊酚靶浓度中，95%在1.5～3.5μg·mL-1之间。BIS30值越高，丙泊酚浓度越高。除年龄外，所有与患者相关的变量均进入线性回归模型。只有10.2%的CeT30变异性是由患者年龄和体重的综合因素来解释的。 

结论：我们的假设被证实了。在实际情况下，经协变量调整的丙泊酚CeT30滴定到BIS的变异性是相当大的，只有一小部分药物反应的变异性是由患者人口统计学因素解释的。这一发现可能对丙泊酚TCI新的药代动力学（PK）模型的开发具有重要意义。 

关键点

问题：在脑电双频谱指数（BIS）监测的麻醉过程中，所需的丙泊酚作用部位靶浓度的差异有多大，与患者相关因素有何关系？

研究结果：在BIS监测下，患者相关因素的协变量调整后的靶控输注（TCI）期间，丙泊酚靶作用部位浓度（CeT）的差异性只有一小部分与患者因素相关。

意义：该发现可能对丙泊酚作用部位TCI的新药代动力学（PK）模型的开发具有重要意义。 

与手动给药相比，靶控输注（TCI）系统可以通过考虑药物随时间的变化以及计算复杂协变量效应（例如年龄和体重）来提高药物递送的准确性和准确性。 通常认为，药代动力学（PK）模型能够更准确地预测药物剂量与作用部位靶浓度的关系，因此TCI系统在临床实践中将表现得更好。但是，关于丙泊酚的不同PK模型的性能，文献上一直存在争论。传统上，TCI的性能是根据TCI计算浓度和测量浓度之间的差异来评估的，致力于来自更加多样化人群的更大数据集开发丙泊酚模型。尽管这样的模型将得到更广泛的应用（例如，从新生儿到老年人），但该药物模型在成年人群的应用过程中不是很精确。我们还注意到，从较少的受试者（例如，Schnider等人的丙泊酚模型仅根据24名志愿者的观察结果建立）得到的结论尚未进行前瞻性评估。

在临床麻醉过程中，研究对固定剂量方案反应的变异性不是最佳方法，因为在外科手术的临床麻醉期间，必须调整药物剂量以确保充分的麻醉。但是，可以进行充分的麻醉来研究药物输入剂量的变异性（目标浓度）。根据观察麻醉深度指标（例如，脑电双光谱指数[BIS]）调整效应部位靶浓度是一种普遍的临床实践，并且构成了“现实世界”的研究范式。

我们假设在效果位点TCI期间使用Schnider模型时，所需的丙泊酚CeT维持BIS值在40到60之间的差异性是很大的，并且这种残留的中间变异性大部分是由于与患者特征。

这项研究的目的是确定在临床中手术麻醉期间，将BIS值维持在40至60之间所需的TCI丙泊酚靶目标浓度的变异性。通过“理想的”协变量调整后的PK模型，我们希望在可能影响靶目标部位浓度（CeT）的患者相关因素方面无偏倚，除了那些对药物的药效学（PD）有影响的敏感性因素。在本研究的背景下，根据定义，PK模型描述了药物输入与浓度（即血浆或效应室部位浓度）之间的动态线性关系。PD模型是指效应位点浓度与效应之间的静态非线性关系。

方法

这项研究在瑞士圣加仑的Kantonsspital St.Gallen（KSSG）进行，通过当地伦理委员会的批准。KSSG是一家三级教学医院，除心脏外科手术外，其他所有外科专业都有。麻醉学和重症监护室每年有大约25,000例麻醉手术。

麻醉

KSSG的麻醉方案主要是是根据机构规定实施的。通常不给予患者术前镇静用药。患者到达诱导室后，连接生命体征监护仪，并建立静脉（iv）通路。然后，给予患者100μg芬太尼。如果需要，在全身麻醉诱导之前，可先置入动脉导管建立有创动脉压监测或者实施区域阻滞麻醉。 使用费森尤斯卡比乐团TCI系统（费森尤斯，法国布雷津，法国）进行全凭静脉麻醉，其中选择Schnider的PK模式输注丙泊酚，Minto模式输注瑞芬太尼。进行气管插管时，应另外给予100–200μg的芬太尼，并以2至6μg/mL的丙泊酚CeT浓度开始麻醉。丙泊酚根据需要向上滴定调节，直到患者对口头命令的反应丧失为止，之后给予罗库溴铵0.6 mg/kg。根据BIS值（Covidien，Inc，Mansfield，MA）即40至60之间，及患者对喉镜和插管的预期敏感性进一步滴定调节丙泊酚和瑞芬太尼。气管插管后，瑞芬太尼CeT调整设置为0 ng/mL。在皮肤切开时，根据观察到的血流动力学反应给予芬太尼。根据手术时间的长短，在手术结束前1-3小时不再给予芬太尼。之后，瑞芬太尼根据需要向上调节浓度，以抵消芬太尼作用的降低。必要时，用麻黄碱或去甲肾上腺素和静脉输液治疗低血压。在手术快要结束时，TCI丙泊酚会根据70％静脉输注半衰期时间决定停药时间。在停止使用TCI丙泊酚后，根据需要增加瑞芬太尼CeT，以防止患者体动。在手术结束时，用新斯的明或sugammadex拮抗残留的肌松药（基于神经肌肉监测）。 停止瑞芬太尼输注后，当患者能对口头命令做出适当反应后，给患者进行拔管。

数据

所有数据均使用LowTeq（德国科隆的LOWTeq GmbH）开发的数据管理系统（DMS）进行前瞻性记录。自动记录输液泵（靶目标作用部位浓度），BIS监控器（BIS XP，Covidien）的数据以及所有标准监控变量。所有其他信息均由麻醉师手动输入。编写了结构化查询语言（SQL）脚本以访问DMS中的数据。数据被匿名化以供进一步分析。

患者选择

将所有实施全身静脉麻醉的全麻气管插管患者，体重指数<35 kg·m−2、罗库溴铵作为肌松药以及手术时间至少为60分钟完整的电子数据集进行分析。

统计分析

使用统计软件R版本3.5.0（https://www.r-project.org）进行分析。BIS值平均为每分钟1个值。记录靶目标作用部位浓度，分辨率为10秒。所有数据都包括在分析中；没有外围数据被删除。皮肤切开后，将30分钟时的BIS值（BIS30）和30分钟时的丙泊酚靶作用部位浓度（CeT30）用于进一步分析。该点也是在手术结束前至少30分钟，因此被认为是麻醉的稳定维持阶段的代表。使用散点图和直方图探讨了CeT30和BIS30数据的差异性。CeT30和BIS30的变异性由中位数，2.5和97.5个百分位数描述，分别覆盖了所观察到的CeT30和BIS30的95％。这些统计数据中的99％置信区间（CI）是使用百分位数相关算法计算的，即计算5000个感兴趣参数的估计值，而99％CI由这些估计数的0.5和99.5个百分位数表示。将线性回归分析CeT30与BIS30数据，以测试任何相关性，并将P <.01设为显着性差异。

包含在回归模型中以解释CeT30差异性的候选变量分为两组：患者相关变量-年龄，体重，身高，性别，美国麻醉医师学会（ASA）分级和查尔森合并症指数（CCI）；以及与手术相关的变量-胸部硬膜外麻醉（EDA）的存在，30分钟时的芬太尼累积剂量（Fenta30）和30分钟时的瑞芬太尼目标作用部位浓度（Remi30）。寻找CeT30值与患者相关和手术相关变量之间的相关性。对每个变量分别估算确定系数。随后，建立了包括所有患者相关变量的完整线性模型。然后形成逐步简化了的完整模型。从单变量模型中具有最小确定系数的变量开始，计算有或没有它的每个变量的确定系数。如果变量将确定系数降低了<1％，则将其从完整模型中删除。

结果

在2015年5月至2018年4月之间，总共收集了13239个数据集进行分析。 其中，排除了区域麻醉、使用挥发性麻醉药物、使用喉罩的气道管理方式等病例后，共计4584例符合纳入标准，并用于进一步分析（图1）。表1汇总了所选数据集的人口统计数据。

图1

表1

原始的BIS数据显示在图2中。切皮后，BIS30的2.5％为32（99％CI，31-32），而97.5％为61（99％CI，60-63）。共有75％的患者维持在了目标BIS值（即40至60），低于40的患者为22％，高于60的患者为3％。原始CeT数据见图2。切皮后，CeT30的2.5％为1.5 µg/mL（99％CI，1.4–1.5），而97.5％为3.5 µg/mL（99％CI，3.4–3.5）。 

图2                                           图3

BIS30和CeT30值的分布如图3所示。中位BIS30为44（99％CI，44-45）。CeT30的中位数为2.3 mg/L（99％CI，2.3-2.3）。BIS30和CeT30正相关（P << .001）。较高的BIS30值状态下CeT30值较高，且具有相关性；随着BIS30从30增加到60，CeT30从2.0增加到2.7 µg/mL。BIS低于40的患者的CeT30中位数为2.0μg/mL，而高于60的患者的CeT30中位数为2.6μg/mL。

BIS30与患者或手术相关的变量之间没有临床相关的关联。

CeT30值与患者相关变量之间的关系如图4所示。除年龄外，所有与患者相关的变量均进入线性回归模型。年龄和CeT30之间的关系可以通过多项式样条函数更好地描述。完整的模型患者变量占CeT30值方差的12％。消除那些占方差<1％的变量后，最终模型包括年龄和体重（表2）。最终模型占差异性的10.2％（99％CI，8.4-12.6）。CeT30值与程序相关变量之间的关系如图4所示。与程序相关的所有三个变量，EDA，Fenta30和Remi30与较高的CeT30正相关（P <.001）。EDA的存在，Fenta30从0.2到1.0 mg的增加以及Remi30从2 ng/mL的增加都与CeT30的0.2μg/mL的增加相关。

图4

表2

Fenta30剂量与年龄，体重，性别和EDA显着相关（P <.001）。随着年龄从20岁增加到80岁，Fenta30从6.5 µg/kg下降到5 µg/kg。随着重量从40 kg增加到100 kg，Fenta30从7 µg/kg下降到4 µg/kg。男性患者接受的Fenta30少于女性患者（5.2 vs 5.9 µg/kg）。无胸腔EDA的患者比有EDA的患者（5.8至3.2 µg/kg）需要给予的Fenta30多。

讨论

一项由4584名患者组成的队列研究，即在BIS值指导下的全凭静脉麻醉经协变量调整的TCI，该研究表明丙泊酚CeT的差异性，并证明了丙泊酚浓度的差异性很大程度上不能由通常考虑的患者因素来解释。在麻醉维持阶段，BIS值的95％在32至61之间，而丙泊酚作用部位的浓度在95％在1.5至3.5 µg/mL之间。共有22％的患者的BIS30值低于目标值，而高于目标值40-60的仅占3％。这与Gross等人在机器人手术中的观察结果相当。BIS30值在患者相关因素方面无偏倚，但较高的BIS30值与较高的CeT30值相关。重要的是，CeT30中只有10.2％的差异性是由患者的年龄和体重特征解释的。

纳入标准是在数据分析之前确定的，所以13239个数据集中只有4584个进入分析。这使我们纳入的病例在麻醉方案上可比性更强。该数据集的优势在于，它是许多不同类型的手术在基于研究方案的临床麻醉过程中，从大量患者那里得到的高分辨率，自动记录的BIS，TCI和生命体征数据。

尽管BIS的目标范围是40到60，但观察到的95％可信区间是32到60之间。只有3％的患者的BIS值高于60，但22％的BIS值低于40。这一观察结果可能反映出麻醉师有意识更加关注剂量不足，而不是剂量过量的后果，反应出麻醉医生更愿意接受较高剂量而不是较低剂量。如果BIS值<40，麻醉医师倾向于将患者的丙泊酚CeT值进一步降低，以使BIS值符合目标范围，则CeT30的差异性很可能更大。 因此，我们认为我们的分析可能低估了将BIS值控制在40至60之间，丙泊酚CeT的差异性。我们观察到BIS和CeT呈正相关（图2）。可能的解释是，在临床中，当BIS较高时，临床医生会增加丙泊酚CeT；而当BIS较低时，临床医生会减少丙泊酚CeT。这导致观察到较高的CeT30与较高的BIS30相关。乍看之下这是自相矛盾的现象，值得进一步研究其他药物和其他有效措施。

值得注意的是，这项研究还显示，在基于研究方案的TCI麻醉下，维持阶段BIS值与年龄，ASA身体状况或CCI不相关。这表明临床医生可以在各种类型患者中滴定CeT均可以达到目标BIS值。

在临床上可用的TCI泵用于丙泊酚泵注的Schnider模型根据患者的协变量（年龄，体重，身高和瘦体重）对每个患者的PK模型的容量和清除比率进行了重大调整。发现在PK模型中包含协变量模型比没有协变量的模型具有更好的性能。在“理想”的PK模型中，我们期望CeT在患者因素方面无偏倚，除了那些影响对药物的敏感性不同的PD。

我们最感兴趣的发现是CeT30变异性的只有10.2％是由患者的年龄和体重特征解释的。即使真实值位于99％CI的8.4-12.6的两端，结论也相同，也就是说，大多数差异性仍无法解释。这种可变性可以包括PK和PD可变性。由于仅测量了效应（BIS）（而不是丙泊酚效应部位的浓度），因此我们不知道10.2％的差异性中有多少是由于PK模型对效应部位浓度的不精确性以及多大程度上归因于PD可变性（对药物的敏感性）。我们已经知道年龄对丙泊酚敏感性有着显著影响。基于此分析，我们无法区分我们观察到的7.7％与年龄相关的患者间差异性是否是由于PK模型中考虑年龄因素，还是由于已知的与年龄相关的PD对丙泊酚的敏感性增加而引起的。除了PK和PD的可变性外，在临床麻醉过程中总是存在第三种可变性来源。在药代动力学/药效学（PKPD）研究期间，由于药物输入而观察到了这种作用。然而，在临床麻醉期间，由于观察到的效果而调整了药物输入。由于手术刺激的变化，失血等手术情况的变化，导致差异性的部分原因可能是临床医生尝试遵循这些变化的结果。因此，没有PKPD模型可以解决这些与过程相关的更改，因为这些因素不是先验已知的，因此不能包含在PKPD模型中。因此，“更好的” PK模型似乎不可能解释这种巨大的可变性。

该研究存在某些局限性。我们基于切皮后30分钟的至少一个小时内的单个时间点进行分析。在使用其他指标（例如，不同时间间隔的BIS曲线下面积）进行初步分析之后，我们将重点放在CeT30上，因为它简单易用，并且因为我们认为该时间点代表了稳定的麻醉维持阶段。

局限性的主要原因可能是阿片类药物剂量方案对研究结果的影响。当以单药形式给药时，芬太尼类似物仅在麻醉过程中应用常规应用范围以外的大剂量，在原始脑电图（EEG；因此BIS降低）中才会产生明显的脑电双频谱变化（即“减慢”）。尽管出于研究目的可以进一步规范阿片类药物的给药，但用于本研究的阿片类药物剂量方案是常规的临床实践，即根据观察到或预期的对有害手术刺激的血液动力学反应来给予阿片类药物。

体重对阿片类药物给药方案的影响是另一个潜在的混淆因素。我们发现体重标准化的芬太尼剂量随体重增加而显着降低（40-100 kg患者为7–4 µg/kg）。有PK证据表明，体重在一定程度上影响芬太尼的PK。因此，观察到的体重对CeT30的某些影响可能是由于体重较大患者的剂量相对较低。这可能是由于临床习惯，以100 µg等分剂量使用芬太尼，而不是严格的基于体重的剂量计算。在手术期间对胸部EDA患者给予较少的芬太尼，这可以解释为什么观察到EDA患者在某种程度上不同寻常的具有较高的CeT30。程序变量（可以在TCI开始之前就知道）是可以纳入PK模型的纳入对象。但是，我们并不认为我们观察到的CeT30和EDA之间的相关性具有PK基础。

奇怪的是，这些研究局限性可能会基于“实际数据”来增强我们的预判，即比本研究中使用的更准确的丙泊酚作用部位PK模型可能无法显著改善丙泊酚TCI维持BIS在指定范围。在手术室中，患者的反应不仅受到丙泊酚的作用部位浓度的影响，而且还受到同时使用麻醉药和其他因素（例如阿片类，其他麻醉药，EDA的存在以及手术刺激的改变）的影响。也就是说，CeT30中观察到的差异性不仅是由于个体间PK和PD模型差异，而且还归因于PK模型中其他无法建立在效应部位中的因素。

述评：

在BIS的指导下靶控输注丙泊酚是临床上常用的静脉麻醉方式，但通常存在丙泊酚作用部位靶浓度（CeT）总体变异性较大的问题。因此，该篇文章考察了在临床中手术麻醉期间，将BIS值维持在40至60之间所需的TCI丙泊酚靶目标浓度的变异性，并通过多元回归分析探究了丙泊酚与BIS和协变量（人口统计学因素：年龄和体重）的关系，对丙泊酚作用部位TCI的新药代动力学（PK）模型的开发具有重要意义。

文章发现，丙泊酚与BIS正相关（P≤0.001），而两者的回归系数并不大（CeT30=1.33+0.022×BIS30）；协变量年龄和体重只能解释约10.2%的丙泊酚CeT变异性。从而得出结论：人口统计学因素对丙泊酚的变异性影响有限，要从其他方面来寻找影响因素。

国际上有学者主张要在药代模型中加入人口统计学因素来提高模型的预测质量，但本文对这种思路并不看好。本文发现了在BIS值指导下全屏静脉麻醉中丙泊酚CeT的差异性，并证明了丙泊酚浓度的差异性很大程度上不能由通常考虑的患者因素来解释。本文作者提供了改进模型的思路，认为临床医生可以在各种类型患者中滴定CeT均可以达到目标BIS值。

随着TCI系统在临床麻醉中应用的逐渐增多，效应室浓度与药物效应的关系常是学者们讨论的热门话题。目前公认在测量药物血浆浓度的同时，还应监测药物的临床效应(如血压、心率等变化、BIS、各种镇静指数等)。另外，有文献报道称听觉诱发电位 (AEPI)相较于BIS更能可靠地预测患者的意识消失和术毕判断患者的苏醒情况，但是也受到肌肉活动、人为移动和术中电刀干扰。只有建立完整的药代学、药效学(PKPD)同步分析模型，才能获得药代学参数及血浆效应室消除速率常数，并藉以推算该药物的效应室浓度，实现更加精准的麻醉深度监测。

编译：仝传迪； 述评：孙大健    

原文链接：

Schnider TW, Minto CF, Egan TD, Filipovic M. Relationship Between Propofol Target Concentrations, Bispectral Index, and Patient Covariates During Anesthesia. Anesth Analg. 2021;132(3):735-742. doi: 10.1213/ANE.0000000000005125.