神经激素疗法对癌症化疗患者心脏毒性的疗效研究

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整理：北京协和医学院 周彦君 梁涛教授

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背景/INTRODUCTION

靶向治疗的发展和应用改善了许多癌症患者的生存率。事实上，在过去25年中，5年癌症生存率从49%提高到69%。然而，许多抗肿瘤治疗都与心脏毒性风险增加有关。据报道，在使用蒽环类药物治疗的患者中，严重心脏毒性事件和心衰的发生率与药物剂量和暴露时间有关，发病率可达5%至10%；成人乳腺癌幸存者左心室功能障碍的发生率可达16%，在儿童癌症幸存者中高达27%。在使用曲妥珠单抗治疗的患者中，2%发展为症状性心衰，34%发展为无症状性左室功能障碍。

随着越来越多的证据显示化疗的长期心脏毒性作用，临床医生对进一步探索心脏保护疗法的作用以尽量减少治疗引起的心血管不良反应重新产生兴趣。目前，临床上常见的各种心脏保护措施结果不一致。因此通过对近几年的临床试验和相对适中样本量研究的分析，有望寻找有效的防治心脏毒性的措施。基于此 ， 该团队进行了一项荟萃分析以评估神经激素治疗在预防化疗暴露患者的心脏毒性方面的效果 。

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方法/ METHODS

检索策略

该研究是一项对随机临床试验进行试验水平的荟萃分析，以评估神经激素治疗对接受化疗的患者心脏毒性的影响，并根据系统评价和荟萃分析指南的首选报告项目报告结果。

我们对MEDLINE、EMBASE、Cochrane CENTRAL、ClinicalTrials.gov和ICTRP数据库进行了搜索，包括从数据库建立到2018年3月发表的研究。此外，对试验、综述文章和社论中的参考文献进行手动审查，以确定上述搜索策略遗漏的任何试验。

筛选方法和质量评估

所有研究均由2名独立评审员（A.Q.和A.G.）根据标题和摘要进行相关性筛选收集，以供潜在纳入。 纳入标准：(1)成人参与者年满18周岁；(2)前瞻性随机临床试验设计；(3)随机接受神经激素治疗与安慰剂；(4)左室射血分数（LVEF）评估在基线和治疗结束时；(5) 4周或以上的研究随访时间；(6)报告的化疗和癌症类型。 排除标准：(1)随访时间不足4周；(2)以英语以外的语言出版；(3)左室射血分数(LVEF)评估不全；(4)动物研究。 关于试验纳入的所有差异均由资深作者（A.P.）解决。研究质量由2名评审员（A.Q.和A.P.）使用Jadad的5分量表进行独立评估。评估的特征包括随机化（0-2分）、双盲（0-2分）和退出或退出描述（0-1分）。所有纳入研究的Jadad质量评分≥3分，表示可接受的质量。

数据采集和结果

记录所纳入研究中的：发表年份、样本量、纳入和排除标准、基线特征、登记患者的详细化疗信息、癌症描述、干预对照组、随访时间、临床结果以及超声心动图数据。 主要结果是评估从基线检查到试验结束时LVEF的变化。次要结果是主要不良临床事件的发生率和超声心动图参数的变化，如左室收缩纵向应变、左室收缩末期内径（LVESD）、左室舒张末期内径（LVEDD）、E/A比率和E/e0的变化。 研究中报告的终点进行汇总（表1）以评估药物保护疗法如何改变不良临床结果的风险。纳入研究中评估的临床终点包括心衰、严重左室功能障碍或死亡率。

统计学方法

采用State 14.1软件对上述提取的数据进行Meta分析。使用χ２检验，以P值和I2值量化评价纳入的各个研究之间的统计学异质性。

当P值≥0.1且I2值≤50%，采用固定效应模型进行分析；当P值<0.1且I2值>50%，采用随机效应模型进行分析。计算合并效应量，以相对危险度RR为统计量，各效应量均以95％置信区间（95% CI）表示。

使用漏斗图和爱格回归截距评估发表偏倚，SMD和SMD的标准误差绘制在漏斗图上以评估整个研究中治疗效果的对称性。

在存在显著的发表偏倚的情况下，使用Duval和Tweedie修剪和填充法来解释发表偏倚，并基于随机效应元分析点使用综合分析法得出修正版荟萃分析。

以P＜0.05为差异有统计学意义。

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结果/ RESULTS

1.文献筛选流程和基线特征

根据上述检索策略，检索数据库后得到文献505篇。排除重复性文献后，得到剩余文献465篇。针对这465篇文献，通过阅读题目和摘要以及纳排标准进行筛选，并通过仔细阅读全文进一步复筛，比对纳排标准将研究设计、研究对象、干预措施、结局指标等不符合标准的文献排除后，最终得到纳入本研究的文献共计17篇（图１），共1984例患者，其中在欧洲，亚洲，北美和南美分别进行了10项、4项、3项研究。纳入研究的基本特征如下（见表1）。

研究对象中主要是女性患者，平均年龄从38.7岁到53岁不等。

此外，所有研究均包括一部分同时患有糖尿病和/或高血压的患者。大部分治疗比较是在初步诊断为乳腺癌的患者中进行的，这些患者主要使用蒽环类药物治疗，较少使用人类表皮生长因子受体2拮抗剂单独或联合蒽环类药物治疗。

在神经激素治疗方面，分别在12项研究和10项研究中使用了β受体阻滞剂和ACEI/ARB/MRA。5项研究用ACEI/ARB/MRA评估了两种β受体阻滞剂。在所有试验中，神经激素治疗的最大日剂量占指南推荐的治疗射血分数降低的C期慢性心力衰竭的总剂量的25%至100%。

所有研究均报告了中位基线LVEF 死亡率，范围从59%到71%；LVEDD（范围从3.9到4.9cm）和E/A比率（范围从0.83到1.31）分别仅在7项和10项研究中报道。纳入研究的基本特征如下（见表2）。

2.对LVEF和其他终点的影响 所有研究的随访时间从4周到2年不等。左心室结构和功能特征如下（见表3）。  

在随机效应汇总分析中，接受神经激素治疗的患者与安慰剂治疗组相比，无论影像学检查方式的选择，治疗组随访时的LVEF较高（SMD：+1.04；95% CI：0.57-1.50；I2=96%；p<0.001）（图2，表4）。

此外，我们观察到存在显著的发表偏倚（漏斗图不对称，p<0.001）。使用修剪填充法对接受神经激素治疗与安慰剂治疗的患者的LVEF变化进行校正估计，结果一致（SMD：+1.32 ；95% CI：0.80-0.85；p<0.001）。与对照组相比，随机接受神经激素治疗的患者有更好的左室收缩期峰值纵向应变（SMD：-0.43；95% CI：–0.69- –0.16；I2=25.8；p=0.257）。

从基线检查到随访，神经激素组与对照组之间的LVESD、LVEDD和舒张功能指标的变化无显著差异。最后，与安慰剂相比，神经内分泌治疗的不良临床终点发生率有降低的趋势，但未达到统计学意义。

3.敏感性分析

在比较ACEI/ARB/MRA药物与仅比较安慰剂药物的敏感性分析中，神经激素治疗组在随访期间的LVEF高于对照组。同样，在仅评估β受体阻滞药物的试验、在纳入蒽环类药物治疗患者的试验中、在仅招募乳腺癌患者的试验中观察到类似的治疗效果，但这种敏感性分析并没有在很大程度上减弱异质性。

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讨论/DISCUSSION

本研究系统性地对纳入的17项研究进行荟萃分析，我们发现使用具有更高LVEF的神经激素治疗具有显著的益处，接受化疗的患者在随访时左室应变更好，其他LV参数没有变化（中心插图）。在减轻左室射血分数LVEF下降方面的绝对益处估计为很小，并且可能在其测量的测试间变异性范围内。在肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制剂和β受体阻滞剂的试验检查策略中，以及在专门检查乳腺癌患者和接受蒽环类化疗的患者的大型亚组试验中，一致观察到这些对LVEF的适度治疗效果。此外，与安慰剂治疗组相比，神经激素治疗组的主要不良临床事件数量较少，尽管这没有达到统计学意义。然而，对这些发现的解释需要在纳入研究的显著异质性背景下进行，并且由于阴性或中性试验可能尚未发表，可能存在发表偏倚。

4.1目前心脏保护策略的前景

我们需要认识到各种化疗药物（包括蒽环类药物和曲妥珠单抗）的心脏毒性潜力，为建立“肿瘤心脏病学”奠定了基础，这也是临床医学和科学研究的一个新兴领域。在当今时代，靶向癌症治疗已导致患者预后、预期寿命和疾病预后的全面改善。由于老年患者的心血管危险因素负担更重，其心血管疾病预防是癌症管理的核心要素。因此，在一些相对较小的研究中评估了各种药物保护方法，其疗效并不准确，也对临床实践中的推广和应用提出了挑战。

我们开展这项研究的目的是对当前心脏保护策略的总体益处（或缺乏益处）进行更全面的评估，特别是检查神经内分泌疗法。在本研究中，关于LVEF治疗相关变化的报告质量和数据可用性很高。更重要的是，有大量证据表明存在发表偏倚，因此许多较小的证明心脏保护益处的经验可能被选择性地发表。

此外，尽管使用了随机效应模型，我们还是观察到在治疗过程中存在显著的异质性，这反映了不同研究研究人群、潜在的恶性肿瘤、神经激素治疗和成像方式的差异。所有纳入的研究规模都很小，只有2个研究受试者超过100人，并且许多研究为单中心研究。应用心脏MRI更精确测量左室射血分数的研究没有消除观察到的异质性。虽然我们的研究提示心脏保护治疗的潜在作用，包括使用RAAS抑制剂和β受体阻滞剂，但是异质性过大限制了综合效应评估的解释能力。

4.2未来心脏保护策略的临床试验

这些小型、以单中心为主的实验（伴随着局部偏见）的异质性程度突出表明了为判定和有意义的临床结果提供动力的大型、多中心随机临床试验的必要性。目前大多数临床试验仅限于评估伴随治疗的效果。事实上，心脏毒性的替代标志物（包括LVEF）具有显著的变异性，可能少许患者中恢复，并且可能无法可靠地反映健康状况。不幸的是，不确定该替代标记物的短期效应是否可靠地转化为与心血管结局相关的长期益处，尤其是当LVEF的估计绝对益处似乎在其测量的试验间可变性范围内时。   CECCY（卡维地洛预防化疗所致心脏毒性效应）试验是β受体阻滞剂在心脏保护方面的最大临床试验，但未能证明卡维地洛对LVEF有显著影响，但确实表明对肌钙蛋白水平有影响。对高风险人群的长期随访和评估可能对为力啊看展相关研究是有帮助的。试验纳入风险丰富的因素（例如，心脏生物标志物呈阳性）有可能识别哪些患者将从心脏保护策略中获益最大。    

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结论/CONCLUSION

本荟萃分析表明，神经激素治疗在减少化疗患者左室收缩功能下降方面有显著但较小的益处。然而，由于异质性较大，存在发表偏倚，本研究结果不足以推荐常规使用RAAS抑制剂或β受体阻滞剂作为心脏毒性化疗（主要是蒽环类药物治疗）患者的心脏保护策略。未来还需要大量的、充分有力的临床研究进一步证实。    

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评论/COMMENTS

本研究有几个重要的局限性。该荟萃分析纳入的大多数研究使用标准超声心动图评估左室射血分数，很少包括高级成像模式以判定更精确的左室结构和功能特征。LVEF的变化，作为一个连续的测量，可能会因基线测量而变化，这在研究中并不一致。除LVEF测量外，其他报告终点，包括临床结果在内均存在显著缺失。

此外，肿瘤心脏病患者超声心动图终点的长期临床意义尚不清楚。其次，该荟萃分析没有考虑癌症治疗的剂量。另外，该荟萃分析中的许多研究涉及蒽环类药物治疗后的心脏保护，这些结果可能不适用于许多新的癌症治疗，如癌症免疫治疗。未来需要更大规模，更大样本量的多中心、前瞻性研究来验证这一结果。

【参考文献】 Vaduganathan M, Hirji SA, Qamar A, Bajaj N, Gupta A, Zaha V, Chandra A, Haykowsky M, Ky B, Moslehi J, Nohria A, Butler J, Pandey A. Efficacy of Neurohormonal Therapies in Preventing Cardiotoxicity in Patients with Cancer Undergoing Chemotherapy. JACC CardioOncol. 2019 Sep;1(1):54-65. doi: 10.1016/j.jaccao.2019.08.006. Epub 2019 Sep 24. PMID: 33083790; PMCID: PMC7571368.   图文设计：三度医学 CtrlZ   排版编辑：三度医学 Simin   责任编辑：三度医学 May  

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