【论肿道麻】麻醉药物是否真的不影响乳腺癌术后的长期生存？

主编 贺新年

现阶段乳腺癌已经超过肺癌跃居全球最好发恶性肿瘤的首位。而手术治疗仍是早中期乳腺癌患者首选的治疗方案，随着麻醉手术技术的进步和ERAS理念的深入，麻醉医生能够在围术期给予患者精准可靠的治疗和关怀。然而对于肿瘤患者除了当下的手术，最重要的莫过于生存时间。近年来，越来越多研究显示不同的麻醉药物对肿瘤患者的远期预后存在不同的影响。而不同的肿瘤具有不同的特性，对麻醉药物的反应亦不同。乳腺癌手术属于浅表手术，术后肿瘤复发转移风险低，5年生存率在80%以上。在该术式中使用吸入还是全凭静脉维持麻醉仍有争议。2021年，Mats Enlund教授在《Cancers》上发表了一篇题为《Is It Definitely Clear That Long-Term Survival after Breast Cancer Surgery Is Not Affected by Anaesthetics?》的综述，对既往关于不同麻醉药物对乳腺癌术后长期生存时间影响的研究进行了总结分析，现介绍如下： 

 背景  

来自动物和人类细胞系的临床前研究表明，全身麻醉对免疫系统具有不同作用。挥发性麻醉药，如最常用的麻醉维持药物七氟醚，具有促炎作用，在手术损伤引起的固有免疫反应中增加了炎性冲动，这对抵抗癌细胞的免疫防御不利。促炎介质，如IL-1和IL-6以及TNF-α被触发，炎症过程将开始。临床研究表明手术患者亦存在类似效应。与之相反，异丙酚似乎具有抗炎作用，从理论上讲，有利于癌症治疗，平衡手术引起的炎症冲动。

挥发性麻醉剂具有遗传毒性，这在药物暴露后检测DNA损伤标志物、白细胞姐妹染色单体交换水平的升高或微核试验中得到了证实。该机制可能会对癌症手术后患者的生存造成潜在的不利影响。研究较少的异丙酚似乎没有遗传毒性。

缺氧诱导因子(HIF)是一种转录因子，可以刺激和调节癌细胞对缺氧、酸中毒和营养缺乏等不利环境的适应，在实体肿瘤的生长中发挥重要作用。对HIF的了解主要来自日本京都的Kazuhiko Fukuda 教授和英国伦敦马大青教授的团队。他们的研究表明，当癌细胞暴露于挥发性麻醉药时，HIF上调。其有利于在手术过程中局部逃逸或进入血液的癌细胞存活，形成肿瘤的局部复发或转移。而异丙酚似乎可下调这种转录因子。

几个研究小组发表了令人震惊的乳腺癌实验结果，尤其是爱尔兰都柏林的Donal Buggy 教授的研究小组。例如，测量并比较了使用七氟醚-阿片类药物联合麻醉或异丙酚联合椎旁阻滞麻醉的女性的自然杀伤细胞活性。结果显示后一组的自然杀伤细胞活性较高，且癌细胞凋亡率也更高。此外，异丙酚对血管内皮生长因子C和转化生长因子β也有较好的作用。这些发现表明，无论阿片类药物是否会被区域麻醉取代，异丙酚均具优势。吗啡由于存在免疫抑制作用，对癌症治疗的影响受到质疑，但也有相反的证据。

问题是，这些对免疫系统、DNA和HIF起相反作用的发现是否可以转化为更长的生存期？为调查目前的知识状况，今年1月在PubMed上进行了一次简单的检索，检索词如下:七氟醚/地氟醚或异丙酚与癌症/肿瘤和结局/生存。

回顾性研究  

在这个新的研究领域，第一项回顾性研究发表于2014年，直接比较了异丙酚和七氟醚全身麻醉对术后长期生存的影响。分析了2838名在院登记的乳腺癌、结肠癌或直肠癌手术患者的数据，并将记录与区域临床质量登记联系起来。使用Kaplan-Meier法评估1年和5年的累积总生存率，并比较使用异丙酚(n=903)或七氟醚(n=1935)患者之间的估计值(图1)。计算Cox比例风险模型以评估对潜在效应修正因子和混杂因素进行调整后的死亡风险。三种癌症总体1年和5年生存率的绝对差异分别为4.7%(p=0.004)和5.6%(p<0.001)，异丙酚的效果更好。然而，在校正混杂因素不均匀分布后，在这项研究中观察到的差异无统计学意义，异丙酚对七氟醚的风险比(HR)为0.85(95%CI：0.72-1.00；p=0.051)。

后来，该假说在英国伦敦的第二次回顾性研究中得到了进一步验证。这里检测了几种不同的癌症，包括乳腺癌。在引用的研究中，所有接受异丙酚治疗的患者，1年生存率为94.1%(95%CI:93.3-94.8%)，而吸入组患者(主要是七氟醚)为87.9%(95%CI:86.7-89.1%)，(p<0.001)。在平均随访2.7年期间，异丙酚组和七氟醚组的死亡率分别为13.6%(504/3714)和24% (796/3316)，在单变量分析中，吸入麻醉与死亡的HR为1.59(95%CI：1.30-1.95)，在倾向评分匹配中，对已知混杂因素的多变量分析后，吸入麻醉与死亡的HR为1.46(95%CI：1.29~1.66)。

图1三种不同部位的癌症使用异丙酚或七氟醚麻醉后的Kaplan-Meier曲线

更多类似的研究已经发表，有的以不同时间点的总生存率作为主要结果，有的研究无复发生存期。不支持该假说的研究和支持该假说的研究纳入的患者数量相当。如果有什么不同的话，那就是在没有支持该假设的研究中有更多的病人。然而，四项荟萃分析都得出结论，异丙酚可提高患者的生存期，最新的数据来自2020年(表1和2)。也就是说，这些回顾性研究中，有些规模很小，有些规模非常小，这使得回顾性设计本已可疑的价值更加不确定。还应该指出的是，迄今为止规模最大的回顾性研究(n=6305)检查了乳腺癌的总生存率，由于结果可疑，没有列入任何表中。

表1 回顾性研究，使用异丙酚与吸入麻醉剂的患者相比，生存期没有显著延长  

表2 回顾性研究，使用异丙酚与吸入麻醉剂的患者相比，生存期有差异  

在前两项回顾性研究中没有明确提到的是，乳腺癌手术后的生存率不受麻醉药物选择的影响。其他癌症解释了发现的差异。这在出版物中并不明显。此外，三项来自亚洲的专门调查乳腺癌的回顾性研究表明，异丙酚或七氟醚麻醉患者的长期生存率无差异。这三项研究中规模最大的一项研究包括5331名患者，总共8952名，其中三分之一的患者用于倾向评分匹配。第四项研究，分析一年内无复发的几率，也表明了同样的结果，两种麻醉药之间无差别。在一项新的回顾性研究中，对瑞典7家医院的数据进行了分析，其中包括6305名乳腺癌患者。其中两家诊所使用异丙酚，两家使用七氟醚，另外三家以伪随机的方式交替使用这两种药物。不同的统计分析给出了不同的总生存率结果，从无显著性差异到显著性差异(难以置信的差异)，都有利于异丙酚 (图2)。这说明了回顾性设计的固有弱点。

图2异丙酚或七氟醚麻醉后生存的Kaplan-Meier曲线

基于国家注册的研究，对前瞻性收集的数据进行回顾性分析，可能是证据库的一个进步，不仅提供了更大的数量，从而更好的精度，而且还可能对更多的混杂因素和效应修正因素进行调整。最近两项基于国家注册的研究分别来自日本的胃肠道癌症患者和丹麦的结直肠癌患者，各自纳入了196,303例和11,650例患者，结果表明异丙酚和吸入维持麻醉之间没有差异。这两项研究均在四项荟萃分析之后发表。然而，必须指出的是，如此多的患者被纳入回顾性研究，并不一定意味着发现了真相。甚至在日本的大型研究中，也存在质疑。吸入麻醉药组的人数几乎是异丙酚组的六倍。更重要的是，作者只能确定那些接受癌症手术的院内死亡的患者，而那些死于家中或其他地方的患者无法随访。术后随访时间短，中位数仅为两年。

根据不同回顾性研究中可获得的患者特征数量，对混杂因素和效应修正因素的影响进行统计调整的可能性各不相同。选择偏倚难以避免。其中一种常见的不可调节的偏倚源自麻醉医生的不同决定，因为他们对患者的评估不同，从而会考虑不同的麻醉方法或对患者使用不同的药物，除非某家医院有一些参考医院所描述的标准方案。

随机临床试验(RCTs)  

相比 RCTs，回顾性研究可更快、更便宜的获得结果，但它们只能指明证据的方向——“可能是这样的”——它们可以在RCT之前提供一个适当的统计能力分析基础。结合瑞典数据和作者的前期研究结果，假设α＜5%，β＜20%，使用异丙酚或七氟醚麻醉行乳腺癌手术术后5年生存率出现5个百分点的差异，在RCT中至少需要纳入1650名受试者。这项研究被命名为癌症和麻醉研究(CAN)，(EudraCT，2013-002380-25和ClinicalTrials.gov，NCT01975064)。我们获得了高达8%的批准，并将其中的很大一部分的1750名乳腺癌患者纳入CAN研究，其中1702人被分析。在另外两组中，包括了结直肠癌患者，纳入仍在进行中，目标分别为3000名和2728名患者。

乳腺癌手术后的第一年几乎没有死亡病例，因此一年生存率评价指标意义有限。在制定项目计划时，没有将三个队列的结果分开。因此，一年的生存率也被选为乳腺癌的次要结果。在等待5年随访(2022年末)的同时，作者分析了乳腺癌队列的1年生存率(由于大流行严重延迟)。由于纳入研究耗时近五年完成，作者用数据收集期间的空闲补充了一年生存率的结果。不能证明这两组之间有任何有意义的差异(图3)。 

图3乳腺癌手术患者麻醉后生存的Kaplan-Meier曲线

在瑞士进行的一项有趣的RCT研究了210名使用异丙酚或七氟醚麻醉的乳腺癌患者的循环肿瘤细胞计数以及自然杀伤细胞活性和肿瘤细胞计数之间的关系。循环中的肿瘤细胞计数被认为是预后的指标。两组之间的循环肿瘤细胞计数没有观察到差异，自然杀伤细胞活性和肿瘤细胞计数之间没有关联。这项研究显然不是为了研究生存。

研究麻醉药物对一般癌症手术，尤其是乳腺癌术后长期生存的可能影响的RCTs很少。在迄今为止规模最大的一项研究中，生存率被复发率所取代，这可作为生存率的替代指标。在引用的研究中，2132名女性在乳腺癌手术中被分配使用异丙酚联合椎旁阻滞或七氟醚联合阿片类药物。中位随访时间为3年，不少于2年，两组复发率相同，均为10%。由于显而易见的原因，在研究中不可能将异丙酚和七氟醚，椎旁阻滞和阿片类药物的作用分开。因此，不可能确定乳腺癌患者围手术期护理的缺乏效果是由于实际效果的缺乏，还是这些措施的组合掩盖了任何组成部分的实际效果。

在一项研究中，观察2年后随访无复发生存期，作者首先测量了以七氟醚类麻醉药和异丙酚-瑞芬太尼麻醉药对VEGF-C和TGF-β释放的影响。这些因子促进血管生成，它们对癌症的发展具有理论意义。患者总数为80例，足以证明异丙酚-瑞芬太尼组对两种血管生成促进因子均有显著抑制作用，而七氟醚组则没有。从上述RCTs所需的人数来看，80名患者远不是一个有意义的研究无复发生存期或总生存期的样本量。

因此，迄今为止已有两项具有准确统计效力的RCTs报道。尽管有一些局限性，但两者都表明，麻醉对乳腺癌手术后的生存没有影响。

讨论  

仅仅暴露在麻醉剂中几个小时，真的会影响未来几年的生存吗？麻醉药的选择对癌症手术后的长期生存至关重要的假设，乍一看几乎是怪诞的。然而，理论基础是令人信服的，当有大量回顾性研究甚至荟萃分析的支持时，这一想法变得有令人信服的吸引力。

显然，不同的癌症可能有不同的特性导致局部复发或转移，即肿瘤生物学不同，肾上腺素能-炎症刺激的激活也可能不同。例如，三阴性乳腺癌与其他乳腺癌相比，肾上腺素能反应更强，这容易让人联想到其他不同癌症之间的肾上腺素能反应亦存在差异。因此，如果麻醉药物改变了肿瘤的生物学特性，其结果可能会因不同的癌症而不同。手术持续时间和麻醉药物的使用也各不相同，这可能对癌症的复发和死亡率有影响。如果许多积极的回顾性研究的结果真的反映了现实，表明了真相，那么应该注意的是，乳腺癌手术是一个相对较短的过程。因此，“好”麻醉药或“坏”麻醉药的暴露时间相对较短，这可能有意义。外科手术的技术方面也各不相同。浅表肿瘤，如乳腺癌，可能更容易控制，癌细胞扩散的风险更低。因此，目前关于麻醉对乳腺癌生存的影响的知识不应自动外推到其他类型的癌症上。

在循证医学金字塔的最顶端是有规模且执行良好的 RCTs，或者更确切地说，这类研究的荟萃分析被放在最顶端。因此，希望在这一领域有更多的RCTs，最好是以生存作为最终结果。然而，鉴于资金方面的挑战和长期的艰苦工作，不能期望有许多RCTs。由于回顾性研究有很强的局限性，仅次于RCTs的是国家质量登记册，用于前瞻性收集的数据的回顾性分析。本文作者提交了这样一项基于登记的乳腺癌研究的结果。

结论  

目前的知识来看，乳腺癌手术中使用哪种麻醉剂维持麻醉似乎并不重要。这一结论是基于五项回顾性研究和两项RCTs的结果，这些研究都对乳腺癌进行了研究，尽管后者有一定的局限性，其中一项研究仅观察到1年生存率，另一项研究仅观察到复发率而非生存率。其中一项关于乳腺癌手术后长期生存(至少5年)的RCTs的结果预计将在2022年末或2023年初公布，一项基于国家登记的研究结果将于今年晚些时候公布。

“论肿道麻”述评

临床医学的中心始终是围绕着患者。目前乳腺癌已经超越肺癌成为世界上最好发的恶性肿瘤。为改善患者生活质量和延长患者生存期，我们应在临床各个环节努力。麻醉过程对肿瘤复发或者生存期的影响常常因为麻醉干预时间窗相对较短、麻醉医生的医患关系较手术医生特殊等而常被忽视，但近年来的循证医学证据表明麻醉药物对肿瘤术后远期预后的影响不容忽视。Mats Enlund教授的综述给麻醉医生明确了现有的观点、尚存的局限性和以后的研究方向。

由于现代医学早已迈入依赖证据替代凭借经验的时代，最高等级的证据远不是现有的回顾性分析，相反依赖高质量RCTs所进行的荟萃分析往往能够为临床实践提供令人信服的证据。而这却是现阶段关于麻醉药物对乳腺癌手术术后远期生存时间研究方向所缺乏的。从这个意义上讲，Mats Enlund教授正在开展的RCT研究结果值得期待。另外，乳腺癌在我国亦是高居女性恶性肿瘤的首位，广大麻醉医师在工作之余也应规范设计，收集有价值的临床数据提供更多的临床证据。此外，该问题的解决同样依赖可重复的基础研究来进一步阐明机制。

同时，近期国内上市的I类创新药瑞马唑仑在全麻诱导和维持过程中相对于异丙酚具有非劣效性，同时该新药具有更好的血流动力学表现、无注射痛、呼吸抑制轻且拥有氟马西尼拮抗药等优势。这似乎有取代异丙酚或者与吸入一起三足鼎立的态势。随着麻醉学的发展，这也为临床麻醉提供了一条新路，而关于其对于乳腺癌手术术后远期生存时间的影响还需进一步探讨。

编译：凌丹丹；述评：杨礼

审校：张军，缪长虹

参考文献：   Is It Definitely Clear That Long-Term Survival after Breast Cancer Surgery Is Not Affected by Anaesthetics? Enlund M. Cancers (Basel). 2021 Jul;13(14). doi: 10.3390/cancers13143390. Epub 2021 Jul 6.  

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