心境稳定剂如何针对双相障碍的发病机制对症下药？

心境稳定剂是各国指南共同认可的双相障碍治疗的首选经典药物。根据《中国双相障碍防治指南》，心境稳定剂是指对躁狂或抑郁发作具有治疗和预防复发的作用，且不会引起躁狂或抑郁转相，或导致发作变频的药物。自1960年代广泛使用心境稳定剂以来，双相障碍的防治水平有了长足的进展1。那么具体来看，心境稳定剂究竟是如何对症下药的呢？

双相障碍的发病机制

双相障碍的症状表现复杂，其发病机制尚未明确。目前倾向认为遗传或环境因素可能通过影响中枢神经信息传递等过程，导致躁狂和抑郁等心境1。学术界一般认为，双相障碍发病可能与以下几种机制有关。

● 分子遗传机制

双相障碍具有明显的家族聚集性，遗传度高达85%。近年来，针对双相障碍的遗传学研究集中在了miRNA。经过多次测试校正后，包括miR-499在内的 9种miRNA 显示出与双相障碍发病显著关联2。

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表1. 九种miRNA的基因测试结果

● GABA神经递质功能异常

双相障碍可能与GABA神经递质功能异常有关。《中国双相障碍防治指南》指出，双相障碍患者在治疗前其血浆γ-氨基丁酸 (GABA) 水平低于对照组，在治疗后升高1。另有一项中国临床研究对比分析了双相障碍抑郁发作与抑郁症患者血清谷氨酸、γ-氨基丁酸水平，结果显示，双相抑郁患者血清GABA水平明显低于健康对照组3，认为双相障碍或与GABA神经递质水平异常相关。

● 神经营养失衡

双相障碍也被考虑可能与神经营养失衡相关。双相障碍患者前额叶、边缘系统部分脑区结构改变、功能受损，为神经可塑性参与其发病机制提供了重要证据。神经营养失衡假说与神经可塑性密切相关1。

心境稳定剂的作用机制

传统意义的经典心境稳定剂一般是指锂盐、丙戊酸盐和卡马西平4。其中，丙戊酸盐作为心境稳定剂代表药物，近20年来的应用大幅增加，对双相障碍的治疗安全有效。丙戊酸盐具有多种作用机制。

● 调节多种miRNA的表达5

丙戊酸盐可调节多种miRNA的表达。一方面，丙戊酸治疗可诱导Dicer蛋白酶体的降解，Dicer是miRNAs产生的关键蛋白，下调大部分miRNA表达。另一方面，丙戊酸还通过非依赖于Dicer蛋白的途径，上调miR-129等少量miRNA的表达。

图1. VPA治疗后6h和12h Dicer蛋白

与LSM8 mRNA表达的变化

图2. VPA治疗后miRNA表达的变化

● 增强GABA的作用

丙戊酸盐具有增强GABA作用的机制。GABA是中枢神经系统主要的抑制性神经递质。关于增强GABA的原理，丙戊酸钠或通过增加GABA释放，或减少GABA再摄取，或通过减慢GABA的代谢失活，其说法不一6。

临床研究发现丙戊酸能提高脑内GABA浓度，具有抗躁狂作用。治疗前血浆GABA水平低的双相障碍患者，在丙戊酸治疗后躁狂症状改善更加显著，但是锂盐治疗的患者则无此相关性1

● 增强神经营养因子

丙戊酸盐亦具有增强神经营养因子的作用机制。丙戊酸盐可增强如脑源性神经营养因子(BDNF)、胶质细胞源性神经营养因子 (GDNF) 等神经营养因子，从而发挥其神经保护作用和改善记忆的作用7。丙戊酸盐还能引起多种神经保护性基因的表达，如TrkB，BDNF，MnSoD以及NeuroD等8。

总 结

心境稳定剂代表药物丙戊酸盐具有针对双相障碍发病的多种作用机制，真正做到“对症下药”，是双相障碍患者的治疗优选。

参考文献

1. 中华医学会精神医学分会. 中国双相障碍防治指南 (第二版): 中华医学电子音像出版社; 2015：6

2. Genome-wide analysis implicates microRNAs and their target genes in the development of bipolar disorder[J]. Translational Psychiatry, 2015, 5(11): e678.

3. 廖继武,王丝丝,杨海华,马萍,李從睿,潘集阳.双相障碍抑郁发作与抑郁症患者血清谷氨酸、γ-氨基丁酸水平对比分析[J].中华医学杂志,2020,100(23):1800-1804.

4. 付华斌,赵彩霞,罗克勇,周小东.心境稳定剂的临床应用进展[J].解放军医药杂志,2013,25(02):56-58.

5. Zhang Z, Convertini P, Shen M, Xu X, Lemoine F, de la Grange P, Andres DA, Stamm S: Valproic acid causes proteasomal degradation of DICER and influences miRNA expression. PLoS One 2013, 8(12): e82895.

6. Stahls_Essential_Psychopharmacology, 4th edition

7. 李晓白. 上海精神医学,2010,22(6):321-325. DOI: 10. 3969/ j.issn.1002-0829.2010.06.001.

丙戊酸安全信息更新

• 研究显示，子宫内暴露于丙戊酸的学龄前儿童30-40%存在早期发育延迟

• 荟萃分析数据显示，在怀孕期间进行丙戊酸单药治疗的癫痫妇女，其子女的先天畸形发生率为10.73％

• 除非其他治疗无效或不耐受，丙戊酸不宜处方给女童、育龄期妇女

• 丙戊酸盐治疗须由具有处理癫痫或双相障碍经验丰富的医师首次处方给药，并监督其用药

• 丙戊酸盐应根据丙戊酸盐避孕计划进行处方和分发

• 根据避孕计划，丙戊酸盐的处方者须确保所有女性患者获悉如下事宜：

  - 子宫内暴露于丙戊酸钠的儿童发生先天畸形和神经发育障碍的风险，包括这些风险的严重程度。

  - 在开始治疗前和治疗期间需要进行妊娠试验 (需要时) 向患者提供有关避孕的建议，并且要求患者能够在使用丙戊酸盐的整个治疗期间持续遵守使用有效避孕措施

  - 需要定期（至少每年）由癫痫或双相情感障碍专业医生对其治疗进行评估一旦她计划怀孕应立即咨询医生，以确保及时讨论并在受精前和停止避孕前转为替代方案治疗

  - 如已发生妊娠需要紧急咨询医生

  - 使用丙戊酸钠相关的危害和必要的预防措施（年度风险确认表）

• 处方者须确保出现月经初潮的女童父母/监护人获悉如下事宜：

  - 一旦使用丙戊酸盐的女童出现月经初潮时需要联系专科医生

  - 子宫内暴露于丙戊酸盐的儿童发生先天畸形和神经发育障碍风险相关综合信息，包括这些风险的严重程度

  - 对于出现月经初潮的患者，专业医生须每年重新评估对丙戊酸盐治疗的需求，并考虑其他治疗方案。如果丙戊酸盐是唯一合适的治疗方法，则应讨论使用有效避孕措施和所有其他避孕计划的必要性。专业医生应尽一切努力使女童在成年之前转为其他治疗方案。

禁忌症及注意事项

以下情形禁用丙戊酸：

• 对本品中任何成分过敏者

• 急性或慢性肝炎患者

• 有严重肝炎病史或家族史，尤其是与药物相关的肝炎患者

• 肝卟啉症患者

• 已知患有线粒体DNA多聚酶γ基因突变引起的线粒体疾病（POLG，例如Alpers-Huttenlocher综合征）的患者和疑似患有POLG相关疾病的2岁以下儿童

• 已知患有尿素循环障碍的患者

• 用于治疗双相情感障碍时，妊娠期间禁用

• 用于治疗癫痫时，妊娠期间除非没有其他合适替代治疗方案，并且有适当的专科护理

• 用于育龄期女性时，除非满足避孕计划的条件

• 重度肝损伤

• 胰腺炎

• 除非其他治疗无效或不能耐受，本品不宜在女童或育龄期妇女中使用（见避孕计划的特殊人群章节）

• 自杀意图和行为：应监测患者的自杀意图及行为的征兆，并且考虑进行适当的治疗。应建议患者（和患者看护人）一旦发现自杀意图或行为征象时立即寻求医疗帮助

• 碳青霉烯类药物：不建议同时使用

• 酒精：不建议同时摄入

• 已知或疑似患有线粒体疾病的患者

• 惊厥加重

• 建议在治疗前、手术前或发生自发性瘀伤或出血时进行血液检查（血细胞计数，包括血小板计数、出血时间）

• 对于患有系统性红斑狼疮的患者，使用本品时应权衡潜在的获益与风险

• 应警告患有肉毒碱棕榈酰基转移酶II缺乏症的患者接受丙戊酸时出现横纹肌溶解的风险较高

• 因为丙戊酸有致高氨血症的危险，当怀疑患者有尿素循环酶缺陷，在治疗前应作代谢方面的检测

• 体重增加风险：应在开始治疗时警告患者该风险且应采取适当的措施来最小化风险

• 特殊人群

 儿童：

• 3岁以下儿童使用本品时推荐单药治疗，但是在此类患者开始治疗前应权衡潜在获益与发生肝损伤或胰腺炎的风险

• 由于存在肝毒性的风险，3岁以下儿童应避免同时使用水杨酸类药物。

  - 肾功能不全：可能需要减少剂量。由于血浆浓度监测可能造成误导，剂量应根据临床监测进行调整。

避孕计划（总结/要点）

女性患者首次处方前

处方者必须与患者讨论以下内容

• 评估每例患者的个体情况

• 确保她了解治疗带来的风险

• 确保她了解风险最小化所需要的措施

① 个体情况

• 妊娠可能性

② 风险

• 先天畸形的风险

• 神经发育障碍的风险

• 具有丙戊酸宫内暴露史胎儿的风险大小

③ 确保她了解风险最小化所需要的措施

• 在开始治疗前和治疗期间根据需要进行妊娠试验的必要性

• 在使用丙戊酸盐的整个治疗期间持续遵守使用有效避孕措施。应当使用至少一种有效的避孕方法（最好选用不依赖于使用者的避孕方法，例如宫内节育器或植入物）或两种互补形式的避孕方法，包括屏障法。当患者参与讨论选择避孕方法时，应评估每例患者的个体情况，以确保患者充分参与讨论并遵守所选择的避孕方法。即使患者已绝经，她也须遵循有效避孕的所有建议

• 需要定期（至少每年）由癫痫或双相情感障碍专业医生对治疗进行评估

• 一旦她计划妊娠应立即咨询医生，以确保及时讨论并在受精前和停止避孕前转为替代方案治疗如已发生妊娠需要紧急咨询医生

• 如已发生妊娠需要紧急咨询医生

要点

• 妊娠试验：由医疗卫生专业人士确认未怀孕

• 教育材料

  - 每次配发丙戊酸时提供患者卡（由药剂师提供）

  - 患者手册

• 年度风险确认表

丙戊酸治疗期间的女性

• 专业医生应至少每年评估一次丙戊酸是否是最适合患者的治疗方法；并与患者讨论年度风险确认表。

• 妊娠计划：

癫痫：如果女性计划妊娠，癫痫专业医生须重新评估丙戊酸盐治疗并考虑其他治疗方案。应该尽一切努力在受精前和停止避孕前转为合适的其他治疗方案。如果无法转换，为支持她有关计划生育的知情决定，该女性应接受有关丙戊酸盐对未出生胎儿的风险的进一步建议

双相情感障碍：如果女性计划妊娠，须咨询双相情感障碍专业医生。在受精前和停止避孕之前，应停止丙戊酸盐治疗。如需要，应考虑其他治疗方案

在妊娠情况下：

如果使用丙戊酸盐的女性妊娠，则须立即将其转诊至专业医生处，以重新评估丙戊酸盐治疗，并考虑其他治疗方案。暴露于丙戊酸盐的妊娠患者及其伴侣应转诊至<畸形>／产前医学经验丰富的专业医生处，以便对妊娠暴露进行评估和咨询。进行专业的产前检查监测可能的神经管缺陷或其他畸形的发生。

在充分了解妊娠期使用丙戊酸盐的风险并仔细考虑替代方案后，孕妇（或计划怀孕的女性）依然必须接受丙戊酸治疗癫痫时，应当采用最低有效剂量，且日剂量应当被分为若干小剂量在当日分次服用。使用缓释剂型可能优于其他剂型，以避免血药浓度达到峰值水平。补充叶酸可降低胎儿神经管缺陷的风险，但现有证据不足以支持它能预防由于宫内暴露于丙戊酸而导致的出生缺陷。