Adv Sci丨林鑫华/赵冰/王晓月合作团队解析人甲状腺胚胎发育并构建类器官模型

2022

01/25

生物谷

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甲状腺功能稳态对生长发育和机体健康维持至关重要。包括甲状腺激素过低或过量分泌、甲状腺肿瘤在内的甲状腺疾病日益高发，且低龄化趋势严重，可能与甲状腺胚胎发育缺陷相关。

甲状腺功能稳态对生长发育和机体健康维持至关重要。包括甲状腺激素过低或过量分泌、甲状腺肿瘤在内的甲状腺疾病日益高发，且低龄化趋势严重，可能与甲状腺胚胎发育缺陷相关。现阶段对人甲状腺胚胎发育了解匮乏，且缺乏关键发育时期的研究模型。已有前期报道利用诱导多能干细胞（iPSCs）定向分化为甲状腺样组织，可表现甲状腺特征和移植潜能【1】。但因缺乏人胚甲状腺组织或类器官的作参照，关键时间窗口的细胞演化图谱和发育事件未知，极大限制了iPSCs分化体系在研究人甲状腺胚胎发育中的应用。

2022年1月22日，来自复旦大学和中国医学科学院的研究团队在Advanced Science上发表了题为Modeling human thyroid development by fetal tissue-derived organoidculture 的研究论文。该工作在单细胞水平上解析了人甲状腺胚胎发育，明确了12到16孕周是甲状腺功能成熟的关键时间窗口，并描绘其细胞演化图谱。研究者进一步揭示了人胚甲状腺发育的信号调控机制，并基此构建了模拟人甲状腺功能成熟的类器官培养系统，为人甲状腺发育及前瞻性医学研究提供重要理论和模型基础。

研究者首次建立了人胚甲状腺类器官（human fetal thyroidorganoid, hFTO），该类器官不仅保留了胚胎阶段甲状腺组织的谱系特征和分子特征，而且经小鼠肾移植后具有产生人甲状腺滤泡的能力。此外，研究者发现，体外培养体系中通过激活 cAMP 信号可诱导hFTO成熟为具有甲状腺激素分泌能力的hMTO (human maturation thyroid organoid），该过程很好地模拟了甲状腺的关键发育事件。在单细胞水平上精确揭示了人胚甲状腺及其类器官的发育特征，捕获了功能成熟状态的甲状腺细胞亚群，有助于发掘甲状腺功能发生阶段信号的调控机制。使用RNA-seq和ATAC-seq技术，探索了人胚甲状腺类器官功能发生过程中的转录组和染色质可及性的变化。

应用人胚胎来源组织建立类器官模型，直接研究人体组织器官发育，既是研究真实人体胚胎发育和出生缺陷事件、验证动物模型结论的最佳方式之一，也将长久、有效降低人胚组织和实验动物使用量。

复旦大学人类表型组研究院博士研究生梁剑青、中国医学科学院基础医学研究所博士研究生钱俊为共同第一作者，林鑫华、王晓月、赵冰为共同通讯作者。复旦大学附属妇产科医院陈晓军主任、南方医科大学检验与生物技术学院王小宁教授为工作开展提供重要指导。本项工作依托复旦大学遗传工程国家重点实验室类器官研究中心开展，中心与复旦大学附属医院合作，已建立了遗传背景清晰、可稳定维持及冻存复苏的多谱系、多癌种人源类器官种质资源库，涵盖正常组织、胚胎组织及进展肿瘤，为基于人源类器官的发育及疾病研究提供重要支撑。

原文链接：

https://doi.org/10.1002/advs.202105568