非靶病灶—iRECIST的灰色地带

【概要】： 

       RECIST 1.1[1]是实体瘤药物治疗疗效评估最常用的评估标准。由于免疫疗法具有特殊的作用机制，它所诱导的疾病缓解方式也比较特殊，极大地改变了肿瘤的治疗模式。2017年，RECIST工作组发表了基于RECIST 1.1的免疫治疗疗效评估标准iRECIST[2]。但是，任何标准都不是完美的，iRECIST也有其无法涵盖的细节问题。 在此，我们用一个实际的案例，来讨论iRECIST标准实际应用可能遇到的问题。 

【案例赏析】不同非靶病灶的评估差异 表格中展示的是一个PD-1注射液治疗晚期实体瘤的多中心研究中的一个有趣病例。 从表格显示信息，我们可以了解到：

       1. 两位阅片人，选择了相同的靶病灶，不同的非靶病灶，整体评估结果存在差异； 2. R2阅片人在TP3访视基于非靶病灶NT5判定了PD/iUPD，并在TP4访视继续给出PD/iUPD判定，在TP5访视给出PD/iCPD判定； 3. 通常对于非靶病灶不需记录非靶病灶大小，只需给出定性评估即可，本表中笔者给出非靶病灶NT5淋巴结的大小，目的在于通过观察该淋巴结的大小变化，分析阅片人在评估过程中的判定思路： a) TP2访视：NT5由12mm增大到23mm，接近短径倍增，阅片人没有因此而给出PD的判定（笔者认为：这是相对谨慎的处理方式。）； b) TP3访视：NT5继续增大到31mm，阅片人根据经验，给出PD判定，同时也触发iRECIST iUPD； c) TP4访视：NT5由31mm增大到34mm，继续给出PD/iUPD判定，而并没有因为上一个访视非靶的PD/iUPD，本次非靶继续增大而给出PD/iCPD的判定（笔者认为，这仍然是相对稳健和谨慎的处理。）； d) TP5访视：NT5继续增大到42mm，给出PD/iCPD判定。

【案例点评】

       iRECIST有其一定局限性 iRECIST本身对于免疫治疗所带来的复杂的疗效反应模式有着一定的局限性。这些局限性可以体现在： 1）非靶病灶/新病灶会对PD有贡献，但应该怎样对PD做出贡献，并未给出比较清晰的判定方法； 2）iCPD判定后是否还会有临床的获益[3]等。 对于1），即本文所示病例，阅片人R2在基线时，发现并记录了三个非靶病灶。假设一种情况，阅片人只标记并记录一个非靶病灶，即如本文所示NT5，那么NT5是否判定PD，将对整体非靶病灶的判定结果产生决定性的影响。那么，根据iRECIST中所规定的“非靶病灶明确进展之后的“任何”增大或增加，都会导致iCPD”，从实际操作层面，显然存在一定的问题。正如本例TP3到TP4，如果严格执行iRECIST的要求，那么TP4必然要给出iCPD的判定。 对于2），感兴趣的读者可以参看相关文献[3]。 对于非靶病灶是否会对PD有所贡献，不同标准的处理方式也不尽相同，如irRC[4]和imRECIST[5]就未考虑非靶病灶对PD的影响。 

【结束语】 

       由于iRECIST标准也在不断的优化和完善之中，相信在未来的新版本中，会对相关问题作出细化或者修正。在没有新版本发布之前，使用iRECIST需要十分谨慎，建议申办方与经验丰富、并且能够正确把握该标准的合作方，共同寻求解决方案。 （以上为作者一点心得体会，欢迎共同探讨。） 

撰稿：王志 

参考文献： 1. Eisenhauer, E.A., et al., New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer, 2009. 45(2): p. 228-47. 2. Seymour, L., et al., iRECIST: guidelines for response criteria for use in trials testing immunotherapeutics. Lancet Oncol, 2017. 18(3): p. e143-e152. 3. Song, P., et al., Curative effect assessment of immunotherapy for non-small cell lung cancer: The "blind area" of Immune Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (iRECIST). Thorac Cancer, 2019. 10(4): p. 587-592. 4. Wolchok, J.D., et al., Guidelines for the evaluation of immune therapy activity in solid tumors: immune-related response criteria. Clin Cancer Res, 2009. 15(23): p. 7412-20. 5. Hodi, F.S., et al., Immune-Modified Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (imRECIST): Refining Guidelines to Assess the Clinical Benefit of Cancer Immunotherapy. J Clin Oncol, 2018. 36(9): p. 850-858.