食管癌新辅助争论：方兴未艾

       食管癌组织学上可分为鳞癌或腺癌，欧美以腺癌为主（70%），相反中国大部分都是鳞癌（＞90%）。多数证据表明，食管鳞癌和腺癌在分子学特征、治疗敏感性、预后等方面都不同。目前早期食管癌推荐内镜治疗，可切的推荐新辅助放化后手术治疗，但多年一直争议不断：哪种新辅助治疗模式更好？

CROSS基石地位

       自2012年CROSS研究首次在NEJM报道后，它奠定了局部晚期可切除食管癌术前同步放化疗全球标准治疗的地位，无论是代表欧美肿瘤诊疗标准的NCCN指南，还是代表中国肿瘤诊疗权威的CSCO指南，都把术前同步放化疗作为最优治疗推荐，最高证据等级。2021年，在长达147个月的随访后，CROSS10年生存结果又见Journal of Clinical Oncology，相较单纯手术组，术前放化疗组生存优势始终明显，绝对生存获益提高13%（10年OS率：放化疗组 vs 单纯手术组：38% vs 25%），死亡风险降低40%。从复发转移模式上看，放化疗可以显著降低局部复发率（21% vs 40%）,但还是有40%的人发生了远处转移。

中国真实诊疗现状

       中国真实世界诊疗中，局晚期ESCC术前开展同步放化比例很低，只有5%-20%，究其原因可能有：1.放疗可能引起水肿、纤维化，导致手术难度增加；2.放疗可能引起更大的围术期并发症；3.科室间配合度。

未满足需求及待解决问题

       放化疗不能降低远处转移风险，IO参与治疗是否可以解决，参与时机（新辅助/辅助）？

       新辅助化疗和放化疗孰优孰劣，三药化疗是否获益更多

现有证据

前瞻性III期RCT：JCOG1109 ASCO-GI 释放重磅结果（New!!）

       这是一项日本开展的随机、对照、III期临床研究，用于探索局部晚期食管鳞癌：两药新辅助化疗（CF） vs 三药新辅助化疗（DCF）vs 新辅助放化疗（CF＋RT）疗效及安全性，主要终点为OS，次要终点包括R0切除率，PFS，ORR，pCR及安全性。

       疗效角度看，CF，DCF和CF-RT中位OS分别为4.6年，未达到和6年，3年OS率分别为62.6%，72.1%和68.3%（CF vs DCF P=0.006；CF vs CF-RT P=0.12）;OS 分层cox回归分析显示，CFvs DCF HR=0.68（95%CI,0.5-0.92）；CFvs CF-RT HR=0.84（95%CI,0.63-1.12）。CF，DCF和CF-RT中位PFS分别为2.7年，未达到和5.3年，3年PFS率分别为47.7%，61.8%和58.5%，R0切除率分别为84.4%，85.6%和87.5%，pCR率分别为2.1%，19.8%和38.5%。安全性角度看，CF，DCF和CF-RT中心粒细胞减少性发热（FN）发生率分别为1%，16.3%和4.7%，＞3级食管炎发生率分别为1%，1%和8.9%，TRAE导致死亡分别为3（1.5%），4（2.0%）和2（1%）。

       局部晚期ESCC新辅助三药化疗较同步放化在生存上存在显著临床获益，但是pCR率不如放化疗，放疗利于局部控制。需要注意的是，三药化疗引起的FN是放化疗4倍，是两药化疗16倍，多西紫杉醇引起的血液毒性仍需注意，放化疗组高级别食管炎发生率升高与放射性食管炎相关。

真实世界大队列数据

       2021年发表的一项由欧洲牵头基于NCDB大宗队列研究显示，共纳入11167例食管腺癌，2367例食管鳞癌患者；针对食管腺癌，术前同步放化疗和术前化疗生存获益相似（HR=1.04，95%CI 0.95-1.14），5y生存率分别为36%和37%；针对食管鳞癌，术前同步放化疗较术前化疗更具生存优势，5y生存率分别为45%和38%（p=0.026）。

 早期临床证据

多项小II期显示，新辅助IO＋chemo pCR率近40%，与CROSS同步放化带来的pCR率相似。

下个里程碑：

化疗/放化疗

IO＋化疗

IO＋放化疗

参考文献

1.  S K Kamarajah, A W Phillips, L Ferri, W LHofstetter, S R Markar, Neoadjuvant chemoradiotherapy or chemotherapy alone foroesophageal cancer: population-based cohort study, British Journal of Surgery.

2.  CROSS Study Group. Ten-Year Outcome of Neoadjuvant ChemoradiotherapyPlus Surgery for Esophageal Cancer: The Randomized Controlled CROSS Trial. JClin Oncol. 2021 Jun 20;39(18):1995-2004. doi: 10.1200/JCO.20.03614. Epub 2021Apr 23. PMID: 33891478