Science子刊：揭示细胞核内液液相分离也有着潮涨潮落

撰文 | 朱伯开

编辑 | 王多鱼

排版 | 水成文

让我们想象一下自己在意大利水城威尼斯，那里的船只通过错综复杂的水渠网络将人们运送到河岸两旁的家中。而负责维持治安的警察也需要通过船只来响应各家各户的报警电话。在正常的一天，12小时的潮起潮落影响着水道水位的起起落落。涨潮时，满溢的水道全都连通起来，让警察可以快速到达各家各户，解决纠纷。但在退潮时，由于部分河道被切断，导致警察很难快速响应而到达事发地点。好消息是在这个假想的威尼斯，在正常情况下，报警电话的多少与潮起潮落同步，整个城市保持着和谐稳定。

对于匹斯堡大学医学院的 朱伯开 研究组来说，这座宁静的威尼斯代表了一个健康细胞中的细胞核。其中，核斑点 （nuclear speckles） 的作用相当于威尼斯的水渠网络。而存在于核斑点中的核剪切小体 （spliceosome） 可以看做是警察乘坐的小船，不同的基因则是分布于岸边的各家各户。而那些有些”不安分”不时打打报警电话的居民则相当于是控制未折叠蛋白反应 （UPR） 的基因。

在2017年发表于 Cell Metabolism 的一篇论文中 【1】 ，朱伯开作为第一作者首先报道了 哺乳动物中也存在独立于24小时昼夜节律的12小时潮汐生物钟 。12小时的节律属于日内节律 （ultradian rhythm） 。在哺乳动物中，12小时生物钟被UPR转录因子XBP1s转录调控。受12小时生物钟调控的基因涵括整个中心法则信息流 （central dogma information flow） ，包含从基因转录、mRNA加工、到蛋白在内质网和高尔基体中修饰及分泌所有步骤。

除了哺乳动物，这一机制同样对存在于秀丽隐杆线虫 （C.elegans） ，小型甲壳动物海虱 （E.pulchra） ，海葵 （Actiniaria） 和盖笠螺 （C.rota） 中，因此被推测由存在于海洋生物中的12小时潮汐生物钟进化而来。尽管XBP1控制蛋白代谢的机制很清楚， 但是人们对XBP1如何调控上游mRNA的代谢， 以及mRNA如何与蛋白代谢同步却知之甚少。

近日，匹斯堡大学医学院朱伯开研究组在 Science Advances 期刊发表了题为： Four-dimensional nuclear speckle phase separation dynamics regulate proteostasis 的研究论文。

在这项最新研究则，朱伯开研究组报告了哺乳动物 12小时潮汐生物钟 是通过调控“ 核斑点 ” （nuclear speckles） 的 液液相分离 而控制蛋白稳态的12小时节律。

就像真实生活中威尼斯河道所经历的12小时潮起潮落一样， 哺乳动物细胞中的核斑点液液相分离的动态过程也有12小时节律。

在每天的凌晨和下午，核斑点液液相分离在细胞核内成网状分布，流动性非常强。核剪切小体因此得以快速的被派遣到UPR基因位点而参与到UPR基因的转录和表达，就像一天中的涨潮时期警察可以快速到达各家各户解决纠纷一样。

而在上午和傍晚，核斑点液液相分离在细胞核内成斑点分布，流动性非常差。核剪切小体不可以被快速派遣到UPR基因位点而参与到UPR基因的转录和表达，就像一天中的落潮时期警察难以快速到达各家各户解决纠纷一样。

在正常情况下， 12小时控制蛋白稳态基因的表达节律与12小时液液相分离的动态节律保持一至，保证能维持细胞代谢稳态。而控制核斑点液液相分离动态的基因叫SON，它的的表达量也有12小时节律。SON不单是XBP1的下游基因， 同时高调SON还可以增加核斑点液液相分离的流动性，促进核剪切小体与UPR基因位点的结合，从而增加XBP1和其他UPR的基因表达。由此可见，SON基因的表达量对一个细胞来说至关重要，它的作用就好比控制威尼斯城中水道的水位高低一样。

非常有意思的是，朱伯开研究组还发现，在衰老小鼠细胞中，SON与UPR基因在一天之内的平均表达量随着老鼠年龄的增大步调一致的同时逐渐降低。

尽管其中的生物和病理学意义还不是很清楚，但是我们可以设想一下以下的情景：在威尼斯城中， 由于全球变暖气候变化的原因，河道的水位不断降低，河道被切断成一泊泊不相连接的死水，警察再也不能到达事发地点而解决纠纷。结果是整个城市犯罪率不断上升，居民再也不能安居乐业，整个城市就这样衰落下去了。

也许同样的的事情在细胞中也在不可避免的发生，但是如果我们可以暂缓河道的水位的下降，比如通过找到高调SON基因表达量的药物，或者其他不依靠SON的方法增加核斑点液液相分离的流动性，我们也许可以减缓衰老。