7岁男孩，难治性原发性 MN + 肾移植 + 蛋白尿复发

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(教学病例）

7 岁男孩，2014年出现肾病综合征，未予治疗。2015年做肾活检显示 MN III 期，免疫荧光显示IgG沿GBM颗粒状沉积，PLA2R和 THSD7A 的免疫染色为阴性。血中未检测到抗 PLA2R 抗体。给与激素、环磷酰胺和ACE抑制剂治疗，无明显效果。两年后，转用他克莫司，但仍没有任何疗效。2020 年2月入院时，患者表现为 CKD 4 期伴肾病范围蛋白尿

既往史：无肾病家族史

实验室检查：

Scr 157 umol/l，eGFR 26 ml/mn/1.73m²，UPCR 345 mg/mmol，蛋白血清白蛋白 3.3g/dl 

其他继发性 MN 的指标，包括自身免疫性疾病、感染、药物和恶性肿瘤等均为阴性 

 循环的抗 PLA2R 和抗 THSD7A 抗体为阴性

患者再次接受肾活检，发现 >50%的肾小球有全球硬化，同时伴有广泛的间质纤维化和肾小管萎缩（>30%区域）。由于COVID大流行和严重慢性肾脏病变，没有使用利妥昔单抗，只维持保守治疗

患者出现心脏压塞和胸腔积液，需要心包穿刺，进展到终末期肾病，并需要紧急透析。透析时，患者仍有持续排尿伴肾病范围蛋白尿。2020年11月，患者接受肾移植伴单侧肾切除，切除肾病理表现如下

1

免疫荧光

IgG 强阳性，沿着GBM和TBM颗粒状沉积。对潜在的抗原进行染色，显示PLA2R、NELL-1、EXT1和EXT2的免疫染色是阴性，而Semaphorin 3B染色呈强阳性，共聚焦显微镜显示Semaphorin 3B 和 IgG 共定位于GBM

2

电镜

上皮下大量电子致密物沉积，足突广泛融合

Q

诊断与鉴别诊断？

诊断与随访

诊断：

MN III 期（SEMA3B 抗原阳性）

随访

 移植后免疫抑制方案包括巴利昔单抗（10 mg，day 1 和 day 4）+ 强的松 (300mg/m²) 脉冲治疗；维持治疗包括强的松（ 60mg/m²/d）+ 他克莫司 (0.3mg/kg/d) + 吗替麦考酚酯 (1200mg/m²/d)。移植后第14天，Scr、血清白蛋白、尿蛋白/肌酐分别为 56 µmol/l、3.5g/ld 和 < 20mg/mmol

移植后第25天，出现孤立性肾病范围蛋白尿（UPCR 583 mg/mmol），做移植肾活检

1

免疫荧光

IgG 阳性，沿着GBM细颗粒状沉积，C3 ±，其余为阴性。共焦显微镜显示Semaphorin 3B 微弱阳性，与 IgG 共定位

2

光镜

光镜显示基本正常，电镜未做

诊断与随访

诊断：

MN 复发（SEMA3B 抗原阳性）

随访

 诊断考虑 MN 复发。患者开始接受利妥昔单抗（375mg/m² 每周 X 4 次 ）+ RAAS 阻滞剂（依那普利）。在第一次利妥昔单抗输注后，B 细胞明显耗竭。2个月内蛋白尿显著下降，并获得完全缓解。移植肾的免疫抑制方案未改变（强的松逐渐减量至 7.5mg qd + 吗替麦考酚酯 + 他克莫司） 

在移植5个月后做protocol 肾活检，病变如下

1

免疫荧光

IgG1 阳性，沿着GBM细颗粒状沉积，与Semaphorin 3B共定位；其余IgG亚型和免疫球蛋白为阴性

2

光镜和电镜

光镜显示基本正常，电镜下显示小的上皮下电子致密物沉积，足突部分融合

诊断与随访

诊断：

复发性 MN I期（SEMA3B 抗原阳性）

随访

移植后6个月时，eGFR 为 72 ml/min/1.73m²，患者表现为临床持续缓解，UPCR 22 mg/mmol，血清白蛋白4.2g/dl 

移植后一年，患者临床完全缓解，UPCR 21 mg/mmol，血清白蛋白 4.4 g/dl 

患者蛋白尿的变化以及血清中的抗 Semaphorin 3B 抗体的改变如下图所示

Semaphorin 3B 与膜性肾病（MN）

 MN 是由于上皮下 GBM 中的免疫复合物沉积而发生的，目前已经发现多种MN相关的抗原

不同抗原相关性MN的临床和病理略有不同

要证明这些新的候选抗原是真正的抗原，而不仅仅是生物标志物，需要多方面的证据： 

a. 组织上抗原和抗体的共定位虽然有一定的建议性，更确凿的证据应该时洗脱组织上的抗体能与抗原反应 

b. 血液中存在相关抗体，而且抗体水平与临床活动度平行 

c. 而抗原-抗体的直接致病作用需要动物模型来证明。譬如小鼠的肾小球内不表达PLA2R1，用转基因技术使小鼠肾外足细胞中表达鼠全长 PLA2R1。这些转基因鼠并没有任何病变，但是给这些鼠注射兔抗小鼠PLA2R1 抗体，可诱导肾病综合症和膜性肾病的形态学改变

SEMA3B 相关 MN 主要存在于儿科患者（6.9 ± 6.8 岁）以及它也存在于 岁的年轻成年患者（ 36.3 ±7.2 岁） 

可能具有潜在的遗传基础，因为发病时患者非常年轻候，并且可以有家族史 

肾活检中 IgG1 是主要的 IgG 亚类。在儿科病例中，TBM 也有 IgG 染色，但是SEMA3B 染色仅存在于 GBM 上，不存在于 TBM

本病例提示Semaphorin 3B 抗体具有致病性，支持点包括： 

a. 组织上SEMA 3B 与IgG共定位于GBM，但是由于标本太少，没有做洗脱试验 

b. 血液中存在SEMA 3B抗体，在移植后明显减少。然后迅速出现MN复发，并且在肾小球内再次发现SEMA 3B抗体。而给与利妥昔单抗后，临床缓解

 值得注意的是，患者在移植后尽管进行了免疫抑制治疗以控制移植物排斥反应，但仍出MN复发和肾病综合征，需给与利妥昔单抗才诱导临床缓解。提示在这类MN患者中早期转换为利妥昔单抗的治疗益处

本期发散性思维：

在MN中，除了本文中提到这些足细胞抗原外，还有哪些外源性的抗原？

参考文献

1. J Am Soc Nephrol. 2022 Jan 11; ASN. 2021101323

2. Kidney Int. 2020 May;97(5):913-919

3. Clin Kidney J. 2021 Mar 26;14(10):2166-2169

4. Kidney Int. 2020 Nov;98(5):1253-1264

By 肾世风云·Haiyang

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