2022 ASCO GI会议召开在即看肝胆领域多项研究新进展

2022年胃肠道肿瘤研讨会(ASCO-G12022)将于2022年1月20~22日在美国举行。胃肠道(GI)癌症研讨会是一个肿瘤学专题活动，旨在为胃肠道癌症护理和研究组织的成员提供科学和教育内容；为期三天的会议包含肝胆肿瘤在内的消化道肿瘤的最新研究。今天，该会议公布了最新摘要。

肝癌篇

HIMALAYA研究结果公布，

“D+T”双免一线治疗达主要终点

HIMALAYA是一项开放、多中心、III期研究，研究对象为未接受过全身治疗的uHCC患者。总共有1171名患者被随机分为STRIDE方案组，(N=393)， 度伐利尤单抗(D，N=389)或索拉非尼 (S，N=389)。STRIDE方案（T300+D），即患者首先接受一次Tremelimumab（300mg）和度伐利尤单抗（1500mg）的联合给药，然后每隔4周仅仅接受度伐利尤单抗（1500mg）单药治疗。

在数据截止时，达到了主要研究终点：相比索拉非尼治疗，STRIDE方案的OS显著改善(mOS分别为16.4 vs 13.8个月；p=0.0035)。STRIDE方案(20.1%)和度伐利尤单抗组(17.0%)的ORR均高于索拉非尼组(5.1%)。没有发现新的不良反应，3/4级治疗相关不良事件(TRAEs)发生在25.8% (STRIDE)、12.9% (D)和36.9% (S)的患者中；3/4级肝脏TRAE发生在5.9% (STRIDE)、5.2% (D)和4.5% (S)的患者中。HIMALAYA是首个大型III期临床试验，纳入多样化、代表性的uHCC人群和广泛的长期随访，以评估单免疫和联合免疫治疗。结果显示，与索拉非尼相比，度伐利尤单抗单药不劣于索拉非尼，安全性好。而STRIDE方案中，单一启动剂量T + D的组合显示出优越的疗效，相比于索拉非尼治疗。

仑伐替尼联合TACE一线治疗晚期肝癌，

III期研究结果曝阳

LAUNCH是一项多中心、随机、开放标签、平行组的III期临床试验，旨在评估仑伐替尼+ TACE与仑伐替尼单独作为一线疗法在晚期肝细胞癌(HCC)患者中的疗效和安全性。总的来说，共有338名患者被随机分配接受仑伐替尼加TACE治疗或仑伐替尼单药治疗。研究结果显示，联合组的中位OS为17.8个月，单药组的中位OS为11.5个月（P<0.001)。联合组的中位无进展生存期明显长于单药组(10.6 vs 6.4个月，P<0.001)；与单药治疗相比，仑伐替尼+TACE改善ORR (54.1% vs. 25%，P<0.001)。综上所述，本试验表明仑伐替尼联合TACE可改善临床疗效，可能成为晚期肝癌患者的新的一线治疗方案。

RENOBATE：

瑞戈非尼联合纳武利尤单抗一线治疗晚期肝癌

瑞戈非尼的免疫调节作用可能增强纳武利尤单抗在uHCC患者中的抗肿瘤活性。这是一项开放标签、多中心、单臂研究，评估瑞戈非尼联合纳武利尤单抗作为uHCC患者一线治疗的疗效和安全性。研究共纳入42例晚期肝癌患者，中位随访时间9.2个月(95% CI, 8.5-9.9个月)，21例患者仍在接受治疗。研究结果显示，根据RECIST v1.1标准评估的ORR为31.0% (1例CR[2.4%]，12例PR[28.6%])；根据mRECIST标准评估的ORR为35.7% (4例CR[9.5%]，11例PR[26.2%])。中位无进展生存期为5.5个月(95% CI, 1.8-9.1个月)，中位OS未达到。6个月PFS和OS分别为49.9%和90.4%。最常见的不良反应为手足皮肤反应(14例，33.3%)、皮疹(12例，28.5%)和脱发(10例，23.8%)。

信迪利单抗+IBI310：

一线治疗晚期肝癌数据初公布

针对PD-1/L1或联合CTLA-4的免疫检查点抑制剂(ICI)在晚期肝细胞癌(aHCC)患者中显示出治疗效益。本研究旨在评估抗CTLA-4单克隆抗体(mAb) IBI310联合信迪利单抗治疗之前全身治疗失败或不耐受的aHCC患者的安全性、耐受性和初步疗效。

9名受试者首次接受信迪利单抗200 mg + IBI310 3mg/kg q3w治疗，未观察到预先确定的不良事件(AE)。IBI310的推荐剂量为3mg/kg。截至数据截止时，共纳入29名受试者。所有级别中最常见的治疗相关不良事件(TRAE)是丙氨酸转氨酶升高(34.5%)、天冬氨酸转氨酶升高(34.5%)、血小板减少(24.1%)和脂肪酶升高(24.1%)。34.5%的患者出现3级TRAE(包括1例5级免疫介导性肺炎)。中位随访时间为9.89个月，研究者证实ORR和DCR分别为17.2%(均为PR)和72.4%。中位无进展生存期为3.9个月(95% CI: 2.6, NR)，中位OS未达到(95% CI: 11.4, NR)。6个月PFS和OS分别为45.8%和93.1%。目前，正计划进行该联合方案在晚期肝癌患者中的II期临床研究。

特瑞普利单抗+贝伐珠单抗一线治疗：

II期临床已开展

这是一项多中心，单臂，开放标签的II期研究。截至2021年6月23日，共纳入54名患者。所有患者都接受了至少一个周期的特瑞普利单抗加贝伐单抗治疗。在52例可评估患者中，根据RECIST v1.1标准评估的ORR为32.7%，包括1例CR和16例PR，DCR为78.8%；根据mRECIST标准评估的ORR为46.2% ，DCR为94.2%。中位无进展生存期为9.9个月(95%CI: 5.5-11.0)，中位OS未达到。治疗相关不良事件(TRAE)多为1-2级。≥3级TRAE的发生率为25.9%，SAEs的发生率为27.8%，≥3级iRAE的发生率为11.1%。特瑞普利单抗联合贝伐单抗作为一线治疗，在晚期HCC患者中显示出有希望的抗肿瘤活性，且安全性可控。一项III期随机试验正在进行中，目的是进一步验证该联合治疗作为晚期HCC患者一线治疗的有效性。

数据更新：

安罗替尼+特瑞普利单抗一线治疗晚期肝癌

初步结果显示安罗替尼+特瑞普利单抗具有良好的疗效和可耐受的安全性。此次研究人员针对更多的入组患者和更长的随访时间更新了结果。这项单组、多中心、II期临床试验共纳入31名既往未接受全身治疗的患者，接受安罗替尼 (12mg每日一次，d1-14, q3w)和特瑞普利单抗 (240mg, d1, q3w)。在26例可评估患者中，根据mRECIST确定的ORR和DCR分别为34.6%和92.3%。初步的中位无进展生存期为10.2个月 (95% Cl 6.1- 14.3)，中位OS尚未达到。14例(45.2%)患者出现3-5级TRAE。21例(67.7%)患者出现免疫相关TRAEs (irTRAEs)，5例(16.1%)患者出现3~5级irTRAEs。在uHCC的一线治疗中，安罗替尼+特瑞普利单抗的联合治疗产生了令人满意的抗肿瘤疗效和可控的毒性。研究仍在进行中，详细的数据将会提交。

KEYNOTE-394研究结果公布，

K药二线治疗晚期肝癌安全有效

KEYNOTE-394是一项在亚洲进行的随机、双盲、III期研究，旨在评估帕博利珠单抗与安慰剂【均与最佳支持治疗（BSC）联合给予】作为二线治疗既往治疗的晚期HCC的疗效和安全性。453名患者被随机分为帕博利珠单抗组(N = 300)和安慰剂组(N = 153)。在最终分析时，帕博利珠单抗显著改善了OS (HR 0.79, 95% CI 0.63-0.99, P = 0.0180），中位OS为14.6个月，安慰剂组为13.0个月，24个月的OS率为34.3%，安慰剂组为24.9%。ORR为13.7% vs 1.3%，中位DOR为23.9 vs 5.6个月, DCR为52.7% vs 47.7%，中位TTP为2.7 vs 1.7个月 (HR 0.72, 95% CI 0.58-0.90)。帕博利珠单抗组的3-5级治疗相关AEs发生率为14.4%，安慰剂组的发生率为5.9%。帕博利珠单抗+ BSC作为二线疗法治疗亚洲晚期HCC患者，与安慰剂+ BSC相比，显著改善了OS、PFS和ORR。帕博利珠单抗的安全性符合预期。总的来说，结果与之前KEYNOTE-224和KEYNOTE-240中观察到的结果一致，从而为帕博利珠单抗作为晚期HCC的二线治疗提供了更多的证据

替雷利珠单抗二线治疗

晚期肝癌最终数据更新

替雷利珠单抗是一种抗PD-1单克隆抗体，在II期 RATIONALE-208研究(NCT03419897)中显示了临床活性，已被中国NMPA批准作为晚期肝癌的二线治疗。在此次会议上公布了该研究的最终研究结果。研究开始时，211例(89.8%)患者为BCLC C期，187例(79.6%)患者为肝外扩散。既往接受过索拉非尼/仑伐替尼治疗的患者的中位随访时间为12.5个月，IRC评估的ORR为13.6% (95% CI: 9.5, 18.7)，包括2例完全缓解和30例部分缓解；中位DOR未达到；中位PFS和OS分别为2.7个月和13.5个月。替雷利珠单抗的耐受性一般良好，最常见的治疗紧急不良事件是天冬氨酸转氨酶升高(n=70;28.1%)和谷丙转氨酶(n=52;20.9%)。

胆道肿瘤篇

度伐利尤单抗+GC

一线治疗BTC显著延长OS

在一项II期研究中，度伐利尤单抗 (PD-L1抑制剂)+ 吉西他滨+顺铂（GemCis）在晚期BTC中显示出有希望的抗肿瘤活性。TOPAZ-1 (NCT03875235)是首个评估一线免疫疗法+ GemCis治疗晚期BTC的全球III期研究。在这项研究中期分析的数据截止点(2021年8月11日)，685名先前未经治疗的不可切除的局部晚期、复发或转移性BTC患者被随机分为度伐利尤单抗+ GemCis组(n=341)或安慰剂+ GemCis组 (n=344）。

该研究达到了主要研究终点。与安慰剂+ GemCis相比，度伐利尤单抗+ GemCis显著改善了OS(mOS分别为12.8 vs 11.5个月；p=0.021)。与安慰剂相比，度伐利尤单抗也显著改善PFS (mPFS未7.2 vs 5.7个月；p=0.001)。度伐利尤单抗组的ORR为26.7%，安慰剂组为18.7%。在安全性方面，62.7%接受度伐利尤单抗治疗的患者和64.9%接受安慰剂的患者发生了3/4级治疗相关不良事件(TRAE)。在晚期BTC患者中，与安慰剂+ GemCis相比，度伐利尤单抗+GemCis显著改善了OS和PFS，且安全性可控制，这表明度伐利尤单抗+ GemCis可能是一种新的一线标准治疗方案。

Derazantinib对FGFR2突变或扩增的

肝内胆管癌患者的疗效

Derazantinib是一种有效的抗FGFR1-3口服激酶抑制剂，在FGFR2融合(FGFR2F)阳性的肝内胆管癌(iCCA)患者中显示了具有临床意义的抗肿瘤活性(21%)、持久反应(中位，6.4个月)和无进展生存期(中位，8.0个月)，且毒性可控。此次报告的是Derazantinib治疗具有FGFR2突变或扩增(FGFR2M/A)的iCCA患者的临床疗效数据的中期分析。

FIDES-01研究纳入了一个专门的队列患者，这些患者患有FGFR2M/A+晚期iCCA，且曾接受过化疗；患者每天接受300mg Derazantinib治疗。到目前为止，已有28名患者接受了治疗。在这些患者中观察到的FGFR2M/A包括错义点突变(78%)，其他短变异(11%)和扩增(11%)。在本次中期疗效分析中纳入的23名患者中，最佳总体疗效(研究者评估)被证实为：2名患者部分缓解(8.7%)，另外15名患者病情稳定(65.2%)，疾病控制率为73.9%。中位PFS为7.3个月，3个月和6个月无进展的概率分别为76.3%和50.3%。安全性与之前一致。这项FIDES-01研究的中期数据表明，在至少一种标准化疗后进展的伴有FGFR2M/A的晚期iCCA患者，使用Derazantinib治疗可获得临床益处。据研究人员所知，这是第一个在含有FGFR2M/A的iCCA患者取得具有临床意义的抗肿瘤疗效的前瞻性计划队列。

厄达非尼治疗亚洲FGFR突变的CCA患者

数据更新：中位OS超3年

此次大会上，报告了一项正在进行的LUC2001开放标签、多中心、IIa期研究(NCT02699606)的最新分析，该研究调查了厄达非尼在在既往全身治疗≥1次后进展的、FGFR改变的亚洲晚期CCA患者中的有效性和安全性。22名符合条件的患者被纳入研究，每日服用厄达非尼8mg，并在药理学指导下上调至9mg，每日一次。

中位随访时间为22.4个月。研究结果显示，所有患者的ORR为40.9%，中位缓解时间为1.8个月。中位DOR为7.3个月。中位PFS为5.6个月，中位OS为40.2个月。3级TEAEs发生在68.2%的患者中，其中最常见的是口腔炎和丙氨酸转氨酶(ALT)升高。FGFR改变的亚洲晚期CCA患者使用厄达非尼治疗具有持久的疗效和可管理的安全性，支持了在该人群中的早期使用。

帕博利珠单抗联合奥拉帕利

治疗晚期胆管癌：中期分析

这是一项II期，单臂，开放标签研究，共有36例经组织学证实的晚期胆管癌患者预计被纳入这项试验。患者接受帕博利珠单抗200mg/Q3W，并口服奥拉帕利，300mg每日两次。截止到2021年9月26日，已有12名患者入选，并接受了至少一剂奥拉帕利加帕博利珠单抗治疗，其中10例患者诊断为胆管癌，2例为胆囊癌。根据RECIST v1.1, 1例患者出现部分缓解(PR)(-50%)，4例患者稳定疾病(SD)(1例患者有希望持续缓解，肿瘤缩小23%)，7例患者疾病进展。3级治疗相关不良事件(AEs)包括贫血(N = 2)和腹泻(N = 1)。中期试验结果表明，奥拉帕利联合帕博利珠单抗对晚期胆管癌患者具有可接受的安全性和可控的毒性。

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