ALK阳性淋巴造血系统疾病的病理诊断与鉴别诊断

间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）是酪氨酸激酶（tyrosine kinase）的一种，多种人体肿瘤都会呈现ALK阳性。病理医生之所以需要检测ALK，其原因不仅是可以帮助对疾病进行分型分类，而且可以指导靶向药物的使用。衡道医学新媒体特邀美国凯斯西储大学克利夫兰医学中心病理科闫明飞老师对ALK阳性淋巴造血系统疾病的组织学分类及病理诊断要点进行梳理，供大家分享、学习。

 1. 背景

间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）是酪氨酸激酶（tyrosine kinase）的一种。正常的人体组织是完全不会表达ALK的；而多种人体肿瘤，包括非小细胞肺癌，淋巴瘤，软组织肿瘤（比如炎性肌纤维母细胞瘤，inflammatory myofibroblastic tumor, IMT），以及少部分肾癌等，是会呈现ALK阳性的。分子层面来说，这类肿瘤普遍是通过染色体重排（chromosomal translocation）从而过度表达ALK，并因此通过影响下游信号通路，特别是Ras-ERK通路，导致其疾病的发生及发展。 临床上，病理医生可通过检免疫组化（IHC）的方法来检测ALK的表达水平，并通过分子病理技术来判断ALK染色体重排的伙伴基因。病理医生之所以需要检测ALK，其原因不仅是可以帮助对疾病进行分型分类，而且可以指导靶向药物的使用。针对ALK的靶向药物，比如阿来替尼（Alectinib）和布格替尼（Brigatinib），已在临床试验中证实对非小细胞肺癌治疗有效。针对淋巴瘤来说，也有部分研究发现克唑替尼（Crizotinib）对ALK阳性淋巴瘤有效。在淋巴造血系统中，ALK阳性的疾病主要包括ALK阳性间变大细胞淋巴瘤（ALK-positive anaplastic large cell lymphoma, ALCL）, ALK阳性大B细胞淋巴瘤 （ALK-positive large B cell lymphoma），以及ALK阳性组织细胞增生症（ALK-positive histiocytosis）。 在这里，我将介绍这三种疾病的病理诊断及鉴别诊断的要点。

 2. ALK阳性间变大细胞淋巴瘤

2.1. 临床特点 ALK阳性间变大细胞淋巴瘤是一种罕见的T细胞淋巴瘤，其主要见于年轻男性。病人主要表现为淋巴结病，淋巴结外的组织也经常被累及（比如皮肤，肺，软组织，肝脏等），而骨髓累及则较为少见。病人常伴有系统性症状，特别是高热。 

2.2. 组织形态

ALK阳性间变大细胞淋巴瘤的组织形态十分多样，这也为其诊断带来挑战，此外，不同的组织形态也与不同的临床表现及预后相关。虽然形态学谱系广泛，但所有病例都有多少不等的具有偏心、马蹄形（horseshoe-shaped）或肾形（kidney-shaped）的特征性细胞（hallmark cell），并且可特征性的呈淋巴结窦内生长。

2.2.1. 经典型（common type） 这是最常见的组织亚型，其细胞特点是不规则的细胞核以及丰富的胞浆，并呈现成片样的生长，以及明显的窦内生长。

(图片引用于2017 WHO肿瘤分型)

2.2.2. 淋巴组织细胞型（lymphohistiocytic type）

与经典型不同，这种组织学亚型伴有大量的炎性背景，主要是淋巴细胞，浆细胞，及组织细胞，而瘤细胞往往散在分布，不成片状生长。因此，这一类型也往往容易为误诊为良性反应性的淋巴结病。

(图片引用于2017 WHO肿瘤分型)

2.2.3. 小细胞型（small cell type）

顾名思义，这一亚型的细胞较小，但其细胞核仍然为不规则型，这也是诊断的重点；此外，典型的的特征性细胞（hallmark cell）也往往会存在，进而帮助诊断。类似于外周T细胞淋巴瘤，这一类型的细胞浆也可伴透明性改变。很重要的一点是，这一亚型容易累及外周血，出现白血病样的临床表现（leukemic presentation）。因此，这类疾病的预后也普遍较差。

(图片引用于2017 WHO肿瘤分型)

2.2.4. 类霍奇金淋巴瘤型（Hodgkin-like type）

这一亚型最为罕见，其表现类似于结节硬化型霍奇金淋巴瘤（Nodular sclerosing Hodgkin lymphoma），并可出现双核的类R-S细胞或陷窝细胞。

(图片引用于2017 WHO肿瘤分型)

2.2.5. 其他类型

除了以上四种组织形态类型外，其他少见的类型还包括多核巨细胞型，梭形细胞型（肉瘤样），或规则的圆形大细胞（类似于ALK阳性大B细胞淋巴瘤）等。能够认识到这种淋巴瘤具有多元性的组织形态，对于病理医生的诊断是很重要的。

  2.3. 免疫组化 ALK阳性间变大细胞淋巴瘤是一种T细胞淋巴瘤，因此T细胞标记物（包括CD3, CD2, CD4, CD5, CD7, CD43）是分型的首要检查，而CD8一般是阴性的。值得注意的是，这种淋巴瘤往往会丢失一种或多种T细标记物的表达，甚至会全部呈阴性（null phenotype）；因此，同时对多种标记物进行检查是很重要的。此外，细胞毒性标记物（比如TIA1, granzyme B, perforin）也会表达。在确定了T细胞淋巴瘤的大致分类后，最重要的检查就是CD30以及ALK，这两者均为阳性则可以确诊这个疾病。值得注意的是，不同的ALK重排会出现不同的ALK染色特点：最常见的t(2:5) ALK-NMP1表现为细胞核及细胞浆的共同阳性。

  2.4. 分子检查

分子检查对于诊断这个疾病来讲不是必要的，但检测到常见的基因重排，比如t(2:5) ALK-NMP1，对于确定诊断会提供进一步的证据。

 3. ALK阳性大B细胞淋巴瘤

3.1. 临床特点

部分类似于ALK阳性间变大细胞淋巴瘤，ALK阳性大B细胞淋巴瘤也主要出现在年轻的男性患者。不同的是，ALK阳性大B细胞淋巴瘤主要表现为淋巴结病，而淋巴结外累及较为少见。骨髓累及相比ALK阳性间变大细胞淋巴瘤较为多见，大致会出现在25%的患者。

3.2. 组织形态 

不同于ALK阳性间变大细胞淋巴瘤，ALK阳性大B细胞淋巴瘤的组织形态较为单一，主要表现为免疫母细胞形态（immunoblastic morphology）：规则的圆形细胞核，居中的显著核仁，较为丰富的胞浆，等。此外，这类淋巴瘤具有浆母细胞分化（plasmablastic differentiation），因此在形态和免疫组化上也会类似浆母细胞淋巴瘤（plasmablastic lymphoma）。窦内生长在这类淋巴瘤中也较为常见，这与ALK阳性间变大细胞淋巴瘤是类似的。

（免疫母细胞形态）

（窦内生长）

3.3. 免疫组化 

如上述，这类淋巴瘤具有浆母细胞分化，因此会表达MUM1，CD38，CD138，PRDM1，及XBP1等；正也因为如此，虽然作为B细胞淋巴瘤，其B细胞标记物（比如CD20，PAX5，OCT2， BOB.1 等）可能会呈阴性。在诊断中，应同时检测多种B细胞标记物，一般至少会有部分标记物呈阳性，从而帮助诊断。值得注意的是，一部分此类淋巴瘤会表达T细胞标记物，比如CD4，不可因此而误诊为ALK阳性间变大细胞淋巴瘤，其中最主要的区分是这类淋巴瘤只表达ALK而不表达CD30。 

3.4. 分子检查 

最常见的ALK重排是t(2;17) ALK-CLTC，其ALK免疫组化表现为细胞浆颗粒样染色。

（ALK呈细胞浆颗粒样染色）

 4. ALK阳性组织细胞增生症

4.1 临床表现 ALK阳性组织细胞增生症是一个比较新的疾病分类，目前报道的病例数较少，但从现有的数据来看，其主要出现在年轻患者，尤其是婴儿期，并可出现多系统性累及。此外，该疾病主要累及淋巴结外器官，淋巴结病表现并不常见。

  4.2. 组织形态

该疾病并没有特征性的组织病理形态，其细胞特征可包括嗜酸性大细胞，折叠扭曲的细胞核，多核巨细胞，泡沫样胞浆等。其异型性的细胞核往往比其他类型的组织细胞增生更为显著，也因此可类似于ALK阳性间变大细胞淋巴瘤。此外，其胞浆可出现吞噬炎性细胞现象（emperipolesis）。

（嗜酸性胞浆，图片引用于Chang, Kenneth Tou En, et al. Modern Pathology 32.5 (2019): 598-608.）

（多核巨细胞，图片引用于Chang, Kenneth Tou En, et al. Modern Pathology 32.5 (2019): 598-608.）

（泡沫样胞浆，图片引用于Chang, Kenneth Tou En, et al. Modern Pathology 32.5 (2019): 598-608.）

  4.3. 免疫组化 除表达ALK外， 该疾病还会表达组织细胞标记物，比如CD68，CD163。部分病例也会表达S100。其鉴别诊断主要是其他类型的组织细胞增生症，比如朗格汉斯细胞组织细胞增生症（Langerhans cell histiocytosis, S100+， CD1a+，Langerin+），Erdheim-Chester病（S100-，CD1a-, Langerin-，BRAF V600E突变），Rosai-Dorfman病（S100+，CD1a-, Langerin-）。该疾病不表达B或T细胞标记物，可与上述两种淋巴瘤鉴别。

  4.4. 分子检查

该疾病的ALK重排主要是ALK-KIF5B及ALK-COL1A2。ALK免疫组化呈胞浆染色。

 5. 鉴别诊断

上述几种疾病在一定程度上需要相互之间进行鉴别诊断，但更多时候却需要和其他拥有类似组织形态的淋巴瘤进行鉴别，或是与其他表达CD30的淋巴瘤进行鉴别。CD30常会表达在活化的T或B细胞中，尤其是在EBV相关的淋巴瘤中会经常出现CD30阳性细胞。此外，CD30也是霍奇金淋巴瘤的重要诊断标记物。因此，对所有大细胞淋巴瘤常规进行CD30染色不失为一个好的诊断思路，如果CD30阳性，则可进一步进行ALK染色。以下，我通过一个诊断思路图来归纳总结几个重要的鉴别诊断。

参考文献：

1. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues。Revised 4th Edition, Volume 2. Edited by Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J

2. Mossé, Yael P., et al. "Targeting ALK with crizotinib in pediatric anaplastic large cell lymphoma and inflammatory myofibroblastic tumor: a Children’s Oncology Group Study." Journal of Clinical Oncology 35.28 (2017): 3215.

3. Chang, Kenneth Tou En, et al. "ALK-positive histiocytosis: an expanded clinicopathologic spectrum and frequent presence of KIF5B-ALK fusion." Modern Pathology 32.5 (2019): 598-608.

设计：鹏飞

编辑：辰

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