肿瘤的一场“海啸”，能带来多少“海货”？

GEMSTONE-301研究是继PACIFIC研究后第2个在局晚期放疗与化疗结束后，证实免疫维持治疗有效的III期随机对照研究，研究数据已经于近期发表于《Lancet Oncology》杂志。作为两个重磅研究，两者的研究设计、人群特点等有哪些不同？本期临床随笔，笔者与大家一起分享GEMSTONE-301研究与PACIFIC研究的差异。   

一、前情回顾 

首先，先来大概了解一下两项研究。关于PACIFIC研究，笔者既往曾经专题推送。简而言之，该研究探索的是对于局部晚期且同步放化疗后未进展的患者，给予不超过1年的PD-L1抑制剂——Durvalumab巩固治疗的疗效及安全性。符合入组标准的患者，按照2:1的比例进行随机，Durvalumab的剂量为10mg/kg，每2周一次，治疗上限为1年。放疗剂量为常规的54-66Gy。强化治疗期间出现2度及以上不良反应且随机化之前未解决的患者不允许入组。除此以外，排除标准无特殊。研究基于性别、年龄(以65岁为分界点)及吸烟状态进行分层。研究的PFS及OS数据均登顶《新英格兰医学杂志》。数据显示，免疫治疗组和安慰剂组的中位PFS分别为16.8个月和5.6个月，将疾病进展/死亡风险降低48%，两组的中位OS分别为47.5个月和29.1个月，HR=0.71。两组3度及以上不良反应发生率分别为29.9%和26.1%，其中最常见的还是肺炎，两组分别为4.4%和3.8%，两组分别有15.4%和9.8%的患者因不良反应导致治疗终止。

PACIFIC研究的PFS及OS GEMSTONE-301研究则探索的是给予同步/续贯放化疗后，未进展的患者给予2年的PD-L1抑制剂——舒格力单抗的疗效及安全性。数据公布时，两组中位PFS分别为9.0个月和5.8个月，HR=0.64；其中，接受同步放化疗的患者，两组中位PFS分别为10.51个月和6.37个月，HR=0.66，而接受续贯放化疗的患者，两组中位PFS分别为8.0个月和4.07个月，HR=0.59。两组中位OS尚不成熟，3度及以上治疗相关不良反应发生率分别为9%和6%，其中，最常见的分别为肺炎/放射性肺炎，发生率分别为3%和＜%，治疗相关的严重不良反应发生率分别为15%和10%。

GEMSTONE-301研究的PFS   

二、两项研究的比较 接下来，笔者将按照临床研究设计中的PICOS原则，简单介绍两项研究的差异：

  P(Participant，研究对象)：两项研究相同的一点是均不对PD-L1表达水平做要求，哪怕PD-L1表达水平未知也均可以入组(这一点为两项研究结果的解读带来困难，稍后详细说明)；而两项研究最大的不同体现在两方面，GEMSTONE-301研究均为中国人群，且不允许驱动突变的患者入组；而PACIFIC研究以高加索人群为主，携带EGFR或者ALK融合的患者允许入组(为何这样做，稍后解释)。

  I(Intervention，干预)：两项研究给予的干预均是针对PD-L1的免疫检查点抑制剂，且在入组前均需要接受至少2周化疗，具体化疗方案也相似，包括紫杉醇、培美曲塞、长春瑞滨及依托泊苷等。但是，干预措施有几点不同：GEMSTONE-301研究给予24个月的治疗，而PACIFIC研究给予1年的治疗；具体治疗剂量而言，GEMSTONE-301研究中的舒格力单抗给予固定剂量1200mg治疗，而PACIFIC研究中，度伐利尤单抗为10mg/kg，而不是参照1500mg的固定剂量；治疗周期而言，舒格力单抗每3周一次，而度伐利尤单抗为每2周一次。

  C(Control，对照)：两项研究一致，均以安慰剂作为对照。

  O(Outcome，结局)：GEMSTONE-301研究的主要研究终点为独立评审委员会基于ITT人群评估的PFS；而PACIFIC研究则是双终点设计，分别是独立评审委员会评估的PFS及OS。

  S(Study Design，研究设计)：考虑到对照组是安慰剂，因此，两项研究均是以2:1进行分组。而两项研究之间最大的区别在于GEMSTONE-301研究允许接受序贯治疗的患者入组，但是上限不允许超过40%，而PAFICIF研究则仅仅入组同步放化疗接受后未进展的患者；此外，GEMSTONE-301研究基于PS评分、放化疗联合的形式及放疗剂量(以60Gy作为分界)作为分层因素；而PAFICIF研究则是基于年龄、性别及吸烟状态进行分层。

  其他差异：此外，两项研究在很多重要的基线变量，包括分期(GEMSTONE-301研究中，IIIa-IIIc期的比例分别为29%、57%和13%；PACIFIC研究中，未入组IIIc期患者，IIIa和IIIb期患者的入组比例分别为52.9%和44.5%)、组织病理类型(GEMSTONE-301研究中最常见的类型为鳞癌，占比为69%，而PACIFIC研究中最常见的类型为非鳞癌，占比为52.9%)。两组详细基线资料如下：

两项研究的基线资料比较 

  三、为何PFS差异巨大 重点来了。为何两项研究的PFS差异如此巨大？GEMSTONE-301研究和PACIFIC研究中，两组中位PFS分别为16.8个月和9.0个月，可能有读者会觉得，因为GEMSTONE-301研究纳入了序贯放化疗的患者，这部分患者入组较快且疗效相对同步放化疗的患者更差，但是，当我们把GEMSTONE-301研究中，接受同步放化疗的患者单独拿出来，中位PFS与全人群基本一致，为10.51个月，与16.8个月仍然具有一定的差异。

笔者认为，造成这一差异的原因主要是三方面：其一是PD-L1表达水平的差异，其二是评估方式的差异，其三是基线特点的差异。 在PACIFIC研究的亚组分析中，PD-L1＜1%的患者是不获益的，这也是为什么在欧洲，度伐利尤单抗在这部分患者中并未获得相关的适应症，因此，在这两项研究中，PD-L1＜1%的患者占比非常重要，而就是这样一个非常重要的数据，却发生了严重的缺失，因为两项研究均不对PD-L1表达水平做强制检测，这直接导致了在GEMSTONE-301研究和PACIFIC研究中，分别有52%和37%的患者PD-L1表达状态不明，这对研究结果的解读造成了困难；此外，研究的评估形式同样可能造成了结果的差异。两项研究的主要研究终点均为PFS，此时的终点事件包括两类：疾病进展及患者死亡。后者好理解，但前者却存在一定的不确定性。针对局部晚期的患者，在完成放疗或化疗后，如果想要入组，疾病不能出现进展，这就意味着此时，患者不可能出现远处转移，此时，后续如何随访就成了关键。在临床试验中，对于骨、脑及其他非靶病灶所在器官，有些方案要求每次评估均要进行检查，以确认疾病状态，这种情况下出现疾病进展可以及时发现，对于PFS的评估相对准确，但是，过于频繁的检查可能会对患者造成伤害；另一种方式就是针对脑、骨等部位，设置一个较长的检查周期(如，每年评估一次)，期间，患者出现新发症状且有研究者评估有必要后才会安排相关检查，这种情况下，症状的出现必然晚于实际进展的时间，此时对于PFS的评估可能相对乐观，在PACIFIC研究的完整方案中，后续随访每个周期均采用CT/MRI进行评估，但是对于骨等非靶病灶的评估，并未详细说明(完整研究方案第83页)；而在GEMSTONE-301研究中，笔者为并未看到详细的检查方法的选择。

P ACIFIC研究中的随访方式 此外，由于两项研究在重要基线特点、治疗周期、研究设计等方面均存在众多区别，因此，在忽视这些区别就直接基于简单的中位PFS数值，得出某个治疗更优或者更差的结论似乎是不妥当的，尤其是两款药物针对的是同一个靶点，并无孰优孰劣的理论依据的前提下，得出这种结论更应当慎重。       

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