Omicron背景下群体免疫：补齐短板，共建屏障

自1月8日首次确认我国出现本土传播Omicron病例以来1，这一新型变异株的疫情牵动着无数人的心弦。Omicron变异株的重要特征之一是携带大量突变，突变位点数量明显多于近2年流行的所有新冠病毒变异株，国家卫健委专家推测其出现的原因可能是免疫缺陷患者感染新冠病毒后，在体内经历了较长时间的进化后累积了大量突变，随后通过偶然机会传播2。由此可见，提高免疫受损人群针对新冠病毒的免疫力对于减少病毒持续传播，以及强力变异株的形成和蔓延至关重要。然而这部分人群接受常规免疫程序后通常效果不佳，因此也成为了群体免疫中的一块“短板”。从长远来看，为减少免疫受损人群乃至全人群的健康风险，补齐这块“短板”势在必行。同时，针对Omicron变异株这一新出现的挑战，针对更广泛人群的免疫策略应如何调整？应如何建立新的免疫屏障？这些都是在Omicron变异株流行背景下值得考虑的问题。

1. 补齐群体免疫中的短板：关注免疫受损人群

与免疫系统完好的人群相比，免疫受损人群在接受疫苗初始免疫程序后产生的抗体应答水平较低。已有多项研究3-7显示，对于初始接种2剂mRNA疫苗后未检测到抗体应答的实体器官移植受者或肾透析患者，在给予第3剂疫苗后，33%~50%的受试者仍可诱导出抗体应答（图1~2）。

图1 实体器官移植受者接种2剂或3剂mRNA疫苗后的

抗体应答3-4

图2 肾透析患者接种2剂或3剂mRNA疫苗后的

抗体应答5-7

在临床研究中，免疫受损人群接种第3剂疫苗后的安全性良好，严重不良事件少见3-7。

目前包括世界卫生组织（WHO）在内的权威机构普遍认为，对于免疫受损人群等初始免疫应答不佳的人群，第3剂疫苗并不是常规意义上的“加强（booster）”，而是包含在初始免疫中的额外剂次（additional dose）8。基于临床研究中的观察结果和对保护高危人群的需求，已有许多国家根据当地实际情况制定了免疫受损人群的额外接种方案，部分地区建议中至重度免疫受损患者接种第4剂疫苗作为加强免疫（表1）9-13。

表1 免疫受损人群的额外或加强剂次接种方案9-13

从长远来看，额外或加强剂次接种对免疫受损等高危人群的保护对于减少高危人群本身的健康风险、降低产生强力变异株的可能性、形成更有效的全人群免疫屏障均有重要的意义。但目前已出现的高传播力、存在免疫逃逸风险的Omicron变异株对实现全人群的群体免疫带来了新的挑战。

2. Omicron背景下，群体免疫概念的进化

群体免疫是新冠疫情期间常被提到的一个概念，其定义是当群体中存在足够大比例的免疫个体时，可对易感个体提供免于感染的间接保护（图3）14。

图3 群体免疫的概念14

WHO于2020年发表的声明指出，针对新冠病毒的群体免疫应当通过安全有效的疫苗接种来实现，通过人群接触病毒来实现的“群体免疫”既不科学，也不道德15。建立群体免疫的目的是保护无法接种疫苗的人群免受疾病的侵害。但能否达到群体免疫（即群体中易感个体的比例低于疾病传播所需阈值）取决于病毒传播能力（R0）、疫苗有效率和接种覆盖率14。由上海复旦大学附属华山医院的研究者开展的一项模型研究16显示，以R0为6.0的Delta变异株为例，如果疫苗有效率<85%，即使接种覆盖率达到100%，也无法实现群体免疫；如果疫苗有效率为90%，则需要达到93%的接种覆盖率才能实现群体免疫。在Omicron这样一种传播优势明显增强且存在免疫逃逸风险的变异株日益蔓延的背景下，可能难以仅靠疫苗接种实现既定意义上的群体免疫（即形成间接保护屏障），因此非常有必要加强非药物干预措施（NPI），例如佩戴口罩、改善通风、增加检测频率和隔离等，以减少传播，同时通过尽量接种疫苗来保护每一个个体。

当前证据显示，尽管现有疫苗对Omicron变异株的中和抗体滴度与原始病毒株相比明显降低17-19，但加强免疫策略仍可在一定程度上有效预防Omicron相关感染，尤其是重症感染。英国健康安全局（UKHSA）于2021年12月31日公布的真实世界数据20显示，在2剂疫苗接种后2~24周，预防Omicron变异株相关住院的有效率为72%，3剂疫苗（包括2剂ChadOx1-S后1剂mRNA疫苗加强或3剂mRNA疫苗方案）接种后≥2周时，预防Omicron变异株相关住院的有效率为88%。

在加强接种的疫苗选择方面，一些研究显示，对于初始免疫使用免疫应答相对较弱疫苗（例如腺病毒载体疫苗或灭活疫苗）的国家和地区，异源加强接种是一种合理的选择。

最近一项多米尼加共和国和耶鲁大学共同开展的研究21显示，2剂灭活疫苗后予以1剂BNT162b2疫苗异源加强可有效提高针对Omicron的中和抗体滴度，接受这种异源序贯加强方案接种的受试者中针对Omicron的中和抗体滴度水平是2剂BNT162b2接种者的1.4倍（图4）。

图4 不同疫苗接种方案后针对Omicron变异株的

中和抗体滴度21

***，P<0.001；****，P<0.0001。

另一项在瑞典、德国和伊朗开展的研究22显示，在2剂灭活疫苗后予以1剂mRNA疫苗加强，针对Omicron变异株的抗RBD IgG水平与2剂灭活疫苗接种后相比升高14.3倍，与3剂mRNA疫苗接种后的抗体水平相当，并且这种序贯接种方案明显提高了特异性记忆B细胞和T细胞应答水平。

现有大规模真实世界病例分析显示，与Delta和其他病毒株相比，Omicron变异株感染后症状相对较轻20,23，因此有一些观点认为Omicron病例增多有助于形成群体免疫。但Omicron感染相关症状较轻可能是变异株本身特性和疫苗接种覆盖等多种因素共同促成的结果。以色列最高卫生顾问Nachmann Ash教授指出，在以色列通过Omicron感染获得群体免疫是可能的，但同时会付出巨大的代价，为了将疾病风险降到最低，应进一步积极推行疫苗的初始和加强接种24。

3. 总结和展望

综上所述，为应对Omicron变异株这一新出现的挑战，加强免疫是最实际和有效的策略之一。对于初始免疫使用免疫应答相对较弱疫苗的国家和地区，采用不同技术平台的疫苗（例如mRNA疫苗）进行序贯加强是一种合理选择。尽管在Omicron流行背景下仅靠疫苗接种可能难以实现理想的群体免疫，但为尽量多的个体提供初始和加强免疫接种可在最大程度上减少发生严重后果的风险。对于免疫受损患者这一类对初始免疫应答不佳的人群，额外接种可有效增强免疫应答，对于减少患者本人风险和预防强力变异株的产生均有重要的意义。

在许多国家和地区，Omicron已经或即将取代Delta成为主要变异株。这一变化带来了许多重要的挑战，例如病例激增、常规疫苗接种有效率降低等。对这些挑战的应对措施将是未来研究的重点。目前多家主要疫苗生产厂商正在进行Omicron特异性第二代疫苗的研发25，希望此类新型疫苗可为终结或减缓新冠病毒的全球大流行提供助力。

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参考文献

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