最后一个疫情寒冬?

2022-01-19 09:55 财健道

而新的重组蛋白疫苗（新冠），或许能予以人们一些新的希望。当奥密克绒入侵，新冠在世界范围大流行时，或许只能继续依靠技术的进步来最终解决问题。

文 | 张羽岐杨燕

编辑 | 昝立永

制图｜李紫雅刘曦然

2022年1月15日，国家传染病学中心主任、复旦大学附属华山医院感染科主任张文宏接受央视《相对论》专访表示，从原则上讲，经过未来一年，无论是群体免疫水平，还是依靠疫苗所建立的免疫屏障，再到新冠口服药物的接连上市，都意味着“这可能是最后一个寒冬”。

但是，病毒仍在升级。2021年11月，第五代新冠病毒变种奥密克戎（Omicron）在南非被发现，全球已有149个国家发现奥密克戎感染病例。短短两个月的时间里，我国已有6个省份出现奥密克戎病例。

春节临近，2022年全球疫情防控的新“副本”已经开启。

和过往出现的新冠病毒变异株相比，奥密克戎在刺突蛋白（S蛋白）上的突变明显增多。这使其表现出惊人的抗体逃逸能力和传染率。

艾滋病鸡尾酒疗法创始人何大一及其团队在《Nature》近期发表的论文显示，目前四种主流疫苗（辉瑞-生物科技（Pfizer-BioNTech）疫苗、莫德纳疫苗、强生疫苗以及阿斯利康疫苗）对抗奥密克戎的有效性均不理想，即使是康复者仍然有再次感染的风险。

国内灭活疫苗的数据并未公布。但从天津1月12日情况通报中来看， 107例感染者中有103例完成了疫苗的全程接种（32例完成了加强接种），河南禹州公布的情况中，绝大多数确诊病例同样已接种两针新冠病毒疫苗。

面对毒株新变种，现有疫苗的屏障保护能力在下降，这对于全球复苏的小目标来说，无疑是一个巨大的挑战。

而从流行病学的角度来看，奥密克戎显然不会是新冠病毒的最后一站，更多的挑战仍在袭来，正常化的生活距离我们还有多远？

新毒株来袭
人类如何共存

疫情始终在不断给我们出难题。

随着各国疫苗陆续上市，全球接种人数不断攀升之后，各国防疫措施明显放松。

但新毒株的不断进化很快打破了这一平静。从全球确诊人数来看，随着Alpha、Gamma、Delta、Omicron等新毒株的出现，2020年12月，2021年5月，2021年8月以及现阶段，全球陆续出现了几波疫情高峰期。

对于已上市疫苗搭建起的保护屏障，新毒株的挑战不容小觑。

世卫组织公布的数据显示，Delta变异株在S蛋白上的突变点仅在15+左右，而奥密克戎则表现出了多达30+的突变点，并且还在不断发生变化。印度、英国、以色列、加拿大、德国等均已发现奥密克戎二代的存在，相比奥密克戎原始毒株突变数量更多，这可能使其具有更高的传染性。

曾在范德堡大学Vanderbilt University师从美国冠状病毒专家Mark Dension的陆亦琦博士对《财健道》表示，新冠病毒经过这两年的进化，呈现出传播力增强，但致病致死率下降的趋势，假如病毒有主观意识，那这正是它们希望进化成“完美”病毒的进程。

举个例子，每一位被感染者对于病毒来说就像是一座“流浪地球”，如果突变出的新毒株致病致死率过强，那么它们所在的患者“地球”就可能毁灭，没传出去的病毒就走入了生命的终点。因此，从进化的角度看，能传下去的一般较弱，规律就是逐渐减弱。

目前来看，很多感染了奥密克戎的患者相对症状较轻，或无症状。这正是病毒自然趋弱的进化规律，因为病毒每一代的复制很快，人类的两年，对于病毒而言就是亿万代亿万个体的超级规模进化，什么都可能发生，但病毒作为一种与动物共存上亿年的生物种类，它们的进化还是有规律的，除了极少数导致动物宿主种系灭绝的个例，总体上病毒的进化是“以牺牲致病致死力换取增强的传播力”，与宿主共存下去。

陆博士强调，从目前全球疫苗接种的效果看，中国的全抗原灭活疫苗显然起到了屏障作用，虽然仍会感染，但在欧美国家按个迎接Delta感染高峰之后，传入中国的Delta并没有形成峰值，呈现的是零星散发，要通过全员核酸才找得出来。

但是，对于一个同时能感染动物与人类的病毒来说，绝对清零是不太可能的，对于已经逐渐趋弱，正在走向“完美”的新冠进化株，可能也没必要。在已有两年多的防治经验与不断新出药物的情况下，从全民防控为主转向个别患者治疗为主，或许是更理性更科学的未来防疫方向。

从国家卫健委发布的最新解答来看，现有疫苗对奥密克戎变异株仍有一定的保护效果，但对其预防感染的能力有所下降。

这也意味着，如果不是以轻症和重症来区分，而是以是否确诊新冠来定义疫情的话，奥密克戎的高传播率和低症状让疫情防控更难了。

此外，奥密克戎的免疫逃逸能力对于单克隆抗体类药物来说同样不乐观。研究跟踪数据显示，再生元、阿斯利康等公司此前推出的多款单克隆抗体药物面对奥密克戎表现不佳。

国内首款新冠特效药，由腾盛博药（02137.HK）、清华大学、深圳市第三人民医药联合研发的治疗药物-安巴韦单抗注射液及罗米司单抗注射液数据显示，在面对奥密克戎时，罗米司韦单抗仍保持了很好的中和抗性。

VacCon2022第四届新型疫苗研发与产业化论坛上后，腾盛博药医学开发副总裁、腾盛华创首席医学官张峣博士对《财健道》表示，当初研发时团队就考虑到了新冠病毒的不断变化，设置了多道防线。在使用双抗体双抗病毒机制的同时，团队对抗体做了结构优化和剂量优化，是抗体在人体内保持高浓度和长效作用，并在疾病部位有更多分布。

张峣指出，人体内中和抗体的浓度是衡量人体免疫力的重要指标，对于疫苗和特效药而言，仅看体内产生的抗体滴度并不能客观描述保护屏障的强弱，中和抗体的多少更具有代表性。

世界不可能永远封闭，长期看疫苗和特效药才是我们抗击疫情的核心手段。总体上分类，预防归疫苗，治疗靠特效药。

那么，在奥密克戎来势汹汹的大背景下，我们的疫苗也能跟着升级吗？

我们需要什么样的疫苗

对于“哪种疫苗更有效”这个问题，多位采访者一致表示“现有情况下很难做头对头实验，各有特点，无法比较”。

单纯从技术路线上区分，五款主流疫苗路线中，中国目前使用范围最广的还是科兴和国药的灭活疫苗，此外还有康熙诺的腺病毒疫苗，智飞生物和高福团队联合研发的重组蛋白疫苗也在2021年3月份被批紧急使用。

疫苗专家陶黎纳告诉《财健道》，此前一款疫苗从研发到上市往往需要5-10年的时间，这是因为很多疾病的发病率非常低，观察到足够的保护率数据，需要较长的时间。另外，对于疫苗安全性的担心，也导致观察疫苗安全性需要较长的时间。

因为新冠的高发病率，疫苗使用量和需求量同样巨大，疫苗上市的周期也大大缩短了。

随着疫苗上市使用的推进，多款产品的三期临床数据和真实世界数据陆续面世。

2021年12月23日，《柳叶刀》发表了康希诺单剂量腺病毒5型载体的大规模临床试验结果（参与受试者45000名），数据显示，单剂康希诺疫苗接种后对抗新冠病毒感染的有效性为57.5%，对抗重症新冠感染有效性为91.7%。

科兴在智利的真实世界数据显示，其灭活疫苗对预防有症状的新冠病例的保护效果为67%，预防需要住院治疗病例的保护效果为85%，预防重症病例的保护效果为89%，预防感染造成死亡的保护效果为80%。

智飞生物在2021年8月份同样公布了其重组蛋白新冠疫苗临床III期数据。公告称，该疫苗自2020年12月12日开始开展国际多中心Ⅲ期临床试验，实际共入组28500人。

截至公告发布时，对于任何严重程度的COVID-19的保护效力为81.76%，达到WHO要求的新冠疫苗有效性标准。其中对于COVID-19重症及以上病例、死亡病例的保护效力均为100%。目前已完成大部分主要终点病例的基因分型，初步分析结果显示：对Alpha变异株的保护效力为92.93%；对Delta变异株的保护效力为77.54%。

相比灭活疫苗和mRNA疫苗，重组蛋白疫苗作为“后浪”正受到越来越多的关注。

陶黎纳表示，从安全性这个角度分析，疫苗主要有两个安全风险，一个是过敏，另一个就是活疫苗导致的感染。重组蛋白不需要完整病毒，所以安全性相对较高，另外生产条件也较易满足。

美国Novavax公司研发的重组蛋白疫苗数据亮眼，目前已经获得欧盟、英国、加拿大、韩国等地的订单。疫苗巨头法国赛诺菲与GSK同样在重组蛋白疫苗领域有布局。

大流行的下一个希望在哪

奥密克戎成为全球主流毒株之后，世卫组织同样呼吁各国推行加强针的序贯接种。

根据WHO路线图，应尽可能及时地利用同源或异源接种程序实现高疫苗接种覆盖率。这一过程不应因为过度考虑异源接种的潜在收益而推迟。

这势必会成为现有疫苗存量市场之外的巨大增长空间。

那么灭活、腺病毒疫苗之后，国产mRNA迟迟未落地（复必泰整体产线未在国内产业化；预计年产2亿支的沃森mRNA疫苗至今未有音讯），重组蛋白疫苗能否带来新的希望？

据陶黎纳介绍，目前国内重组蛋白疫苗（新冠）所使用的技术大部分应用哺乳动物细胞表达系统，在哺乳动物细胞中表达的蛋白与天然蛋白的结构、糖基化类型和方式几乎完全相同，并且在蛋白合成起始信号、加工、分泌等方面凸显优势。

尽管它与乙肝疫苗所使用的酿酒酵母技术都是重组蛋白。但是作为真核细胞不同的表达系统，CHO细胞所演进的路径仍有不同。

打一个比喻，就像是四大发明自国内“出生”，但是应用不同，产生的作用不同，CHO细胞淬火入世，又走出国门，然后在国外研发、产品化、商业化，进而流转回国内，在此基础上有了国内的重组蛋白疫苗。

在世界卫生组织建议序贯接种的情况下，相对于其他疫苗来说，只含有RBD蛋白的重组蛋白疫苗对于安全性更好，纯度更高，且成本更低，以便于大规模使用，而它对于生产车间的生物安全等级要求低，智飞生物直接将狂犬病疫苗车间改造，进行新的生产工作。

当然不仅如此，尽管它没有灭活疫苗的传统性，但是它的生产工艺也相当成熟。目前智飞生物所做的RBD二聚体重组蛋白疫苗是全球上市的第一款抑制新冠感染的疫苗（未被世界卫生组织批准为紧急使用疫苗）。在此之后（2021年12月20日），欧盟委员会批准美国Novavax公司的重组蛋白新冠疫苗，是欧盟批准的第一款重组蛋白疫苗。