CD38+BCMA/CD19双靶点，解决癌症复发两大难题

       CAR-T，即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。简单一点说，CAR-T 就是把病人的免疫T细胞在体外通过生物技术改造，令其识别肿瘤细胞表面的抗原，然后把这些细胞输回病人体内，达到识别、杀死癌细胞的治疗效果。   2017年，FDA首次批准了 CAR-T 疗法上市，用于治疗白血病和淋巴瘤等血液类癌症，CAR-T 疗法的成功应用，让许多在等待骨髓配型中绝望的人重新燃起了希望，也标志着细胞治疗时代的到来。截至目前，FDA已经批准了5款 CAR-T 疗法上市，而我国也在2021年批准了两款 CAR-T 疗法上市。 据估计，接受 CAR-T 治疗后，大约有30%-40%的患者得到持久缓解，这也意味着一大半的患者仍然面临癌症复发的问题，因此，世界各地的科学家们都在致力于找到提高 CAR-T 细胞治疗效果的方法。 近日，荷兰阿姆斯特丹自由大学的研究人员在 Science 子刊 Science Translational Medicine 期刊发表了题为：  Combining a CAR and a chimeric costimulatory receptor enhances T cell sensitivity to low antigen density and promotes persistence  的研究论文。        CAR-T 疗法，是从癌症患者的血液样本中分离出T细胞，然后在体外进行基因工程改造，使T细胞表面表达癌症抗原受体，例如最常见的CD19受体。然后将改造后得到的 CAR-T 细胞进行扩增，再回输到病人体内，这些 CAR-T 细胞能够迅速靶向并清除癌细胞。目前   CAR-T 疗法在治疗某些血液类癌症，例如急性淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤和多发性骨髓瘤等取得了不错的效果，但在治疗实体瘤中依然效果不佳。 对于 CAR-T 临床治疗来说，大多数治疗后的复发，要么是因为 CAR-T 细胞在输入后持续时间不够长，要么是因为患者的癌细胞低表达目标抗原。 该研究团队推测，双受体策略可以提高这种免疫疗法的有效性并降低治疗失败率。双受体的 CAR-T 疗法，可以增加 CAR-T 细胞在血液中的持久性，还可能追踪到传统 CAR-T 无法发现的隐形恶性细胞。因此可能降低治疗后癌症复发的可能性。 为了解决这两种导致 CAR-T 治疗后癌症复发的问题，研究团队开发了  嵌合共刺激受体  （CCR）  和  嵌合抗原受体  （CAR）  结合的T细胞疗法。 其中嵌合共刺激受体（CCR）选择了 CD38，而嵌合抗原受体（CAR）选择了已获得FDA批准的 CD19 和 BCMA。        体外细胞实验和体内动物实验均显示，这种双靶向的 CD38+CAR-T 细胞疗法，相比  CD19-CAR-T 或 BCMA-CAR-T 表现出更强的肿瘤杀伤效果，且对目标抗原表达水平低的肿瘤细胞也是如此。此外，由于 CAR 和 CCR 的组合包含了  4-1BB 和 CD28 共刺激结构域，能够改善其在体内的持久性。 这些结果表明，嵌合共刺激受体（CCR）和嵌合抗原受体（CAR）结合的T细胞疗法，能够改善 CAR-T 细胞在输入后持续时间不够长、患者的癌细胞低表达目标抗原这两大导致治疗后癌症复发的问题，从而改善 CAR-T 治疗后的效果。

论文链接  ： https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abh1962