【重力医学】《抗重力肌肉概论》二.抗重力肌肉的废用过程

【关键词】抗重力肌肉;应激反应；αB-晶状体蛋白;废用综合症;BDNF;认知障碍

【摘  要】抗重力肌肉是人体为抵抗地球引力，保持人体正常姿势，维持人体各脏器和功能系统运行功能的人体肌肉系统。热应激αB-晶状体蛋白具有保持和维护其他蛋白质的固有形态的功能，是根据环境恢复细胞状态或重建细胞的系统的应激蛋白质，也是抗重力肌肉的关键机能性蛋白质。抗重力肌肉还作为人体重要内分泌和免疫系统，提供人体免疫功能。抗重力肌肉的废用带来的萎缩是人类健康的重大风险因素。

二， 抗重力肌肉的废用过程

失重状态下（以及地球重力环境下的长期卧床的老年人）人体的抗重力肌肉，由于没有重力的应力刺激，会产生废用性萎缩。同时肌肉的废用性萎缩具有一定的可逆性，可以通过恢复负重如消除卧床和增加负荷等得以改善。改善进程及回复过程，由于种群（人或动物）或部位不同而不同，以与人相似的外部容易介入的哺乳类（鼠）的抗重力肌肉为研究对象，使用后肢悬垂动物实验模型已获得非常有意义的实验数据。

2-1 实验过程

 在后肢悬垂小鼠实验模型中，研究人员在小鼠的尾巴上系上绳子，栓到鼠笼的顶部，调节绳子的长度，让小鼠的两只前爪可以接触地面，小鼠与地面呈30-40°的角度，后爪悬空，也就失去了正常使用后爪运动的能力(图2-1)。从1979年开始，这种小鼠模型就在类似的需要控制下肢运动的研究中被使用了。实验鼠在非负重状态下足关节成底屈位状态，此时小腿三头肌出现了肌肉纤维的萎缩现象，小腿三头肌肉是Ⅰ类型肌肉纤维为主的慢性肌肉，实验结果明显的展示了肌肉萎缩和肌肉速肌化的变化。

   对照人体长期卧床或免疫性骨骼肌肉萎缩，其主要原因还是同样的非负重。考量非负重状态的骨骼肌肉的顺应性萎缩，主要原因是肌肉尺寸的缩短和工作量的减少，其结果在形态上为肌肉量的减少（萎缩）和机能上肌肉力量的低下。

  图2-1 后肢悬垂小鼠实验模型

2-2 非负重对抗重力肌肉的影响

 非负重性骨骼肌肉的萎缩，其萎缩程度因肌肉类型而异，其中慢肌肉型的抗重力肌肉容易受影响，并且抗重力肌肉(代表肌肉小腿三头肌肉)初期的萎缩程度很大（图2-2）。表现在骨骼肌肉或肌肉纤维断面的面积的减少，由于足关节不活动或尾部悬垂或脊髓损伤的原因(导致神经不活动现象在其他齯齿类动物模型实验中被充分的检证到)。一般在神经无损伤的废用状态，非负重的最初1-2周内发展急速，随后在肌肉量最低点为止缓慢减少，维持新的低水平的恒常状态。除了外负荷的增加等同化刺激下刺激肌肉再成长条件外，肌肉量就维持在这个水平。肌肉纤维的感受性因肌肉类型不同而不同，Ⅰ类型肌肉纤维比Ⅱ类型肌肉纤维更容易受到影响。肌肉纤维数会有少量的变化。

    另外，实验中还能观察到肌肉纤维类型的变化（Ⅰ型→Ⅱ型），相比抗重力肌肉的Ⅰ类型肌肉(抗重力肌)纤维，Ⅱ肌肉纤维的量会相对增加，出现肌肉的速肌化现象。在电子显微镜下观察，与正常状态比较，出现了肌动蛋白及肌球蛋白丝，看似呈弥漫性异常排列或断裂或消失状态。在生物化学上，伴随蛋白质分解的增加和蛋白质含量低下，特别是可确认的是减少了信心蛋白质(Confidence protein)的数量。关于蛋白质的合成，受到DNA的转录以及转录全部过程带来的影响引起了蛋白质的减少。

  图2-2抗重力肌肉重量受非负重的影响

  [注] A:经过21日间后肢非负重（雌性老鼠）后 Ⅰ型肌肉(抗重力肌肉:胫前骨肌肉/小腿三头肌)和Ⅱ型肌肉不同的萎缩过程， 

   骨骼肌肉由于非负重的原因，在机能上的收缩过程也会受到影响。在神经肌肉的结合部，影响了运动神经终末部及肌肉细胞膜的两个方面，产生了信号传递速度的变化。这些变化可认为是从骨骼肌肉向中枢神经缺乏传出信息的缘故。在骨骼肌肉信心蛋白质上受到的影响是持有ATP分解氧气活性的肌球蛋白分子。由于非负重，慢肌肉型的肌球蛋白重链向速肌肉型置换，使肌肉纤维的短缩化速度加快。

   [注]) 信心蛋白质(中)=收缩蛋白质(日)=Confidenceprotein(英)

   最初的2周时间内肌肉重量要减少一半，随后将缓慢减少。Ⅰ类型肌肉纤维的萎缩程度在非负重4-7日，8-10日间比较大，非负重的前一段时间和2周后变化就较小(图2-3左图)。相反Ⅱ类型肌肉纤维的萎缩程度，非负重后最初一段时间和2周后变化就较大，但在最初一段时间和第3周之间的变化较小(图2-3右图)。说明肌肉纤维萎缩进程与肌肉类型相关。

  图2-3 废用性肌肉萎缩的进行过

  [注] 图表示实验老鼠的后腿部抗重力肌肉的小腿三头肌肉的非负重引起的废用性萎缩过程。肌肉纤维类型不同断面积减少也有所差别。曲线中的数值表示，以开始时的肌肉纤维断面积为100%的每日的平均减少率。

2-3 抗重力肌肉萎缩对脑神经的影响

1) 神经系统

 人体的抗重力肌肉骨骼系统等废用性障碍导致的运动机能低下，同时也会对神经系统产生废用性伤害，该伤害可分为末梢神经水平和中枢神经水平。在末梢神经水平,末梢神经与脊髓前角细胞相比，从末梢神经部分到神经肌肉结合部之间的神经经路及肌肉纤维的信息传导速度要低。在中枢神经水平，会影响到相关身体各部分的空间位置关系(基准)。

通过研究表明，保持20日的卧床(低头位-6°)姿势，小腿三头肌肉H波的振幅趋低下(如果用电磁波刺激对应运动区域的经头盖,会增加小腿三头肌肉导出诱发电位的振幅),这些显示了，皮质脊髓经路的疏通以及脊髓前角细胞的兴奋性的低下。意味着姿势调节的权重从脊髓上位向上位移动。也就是有关姿势调节的感觉信号的权重，也从体性感觉信号向视觉信号移动。说明长期卧床后会使身体动摇，特别是动摇面积增加，站立时的小腿三头肌肉和前胫骨肌肉的活动模式会发生逆转。身体动摇的增加，仅仅解释为是因抗重力肌肉的作用这样的理由并不充分，还应考虑作为认知功能关键因素的感觉信号，实际上前庭信号或视觉信号比体形感觉更为重要。

2) 神经干细胞

  大量研究表明，那些被送到太空里去执行任务的宇航员和因为疾病长时间卧床不起的患者除了抗重力肌肉出现不同程度的萎缩外，大脑的功能也会受到一定的影响，同样也会给认知功能带来负面影响。不管是长期卧床的患者还是宇航员，主要缺乏的都是下肢锻炼而不是上肢。

2018年由意大利米兰大学的研究人员设计了后肢悬垂小鼠实验模型(图2-4)，该实验中，被吊起来的小鼠是完全没有重量负荷，小鼠可以在笼子里用前爪随意溜达，但是不能使用后爪让它们失去了攀爬等技能，虽然它们的后肢可以随意伸展，晃来晃去，但是后肢的抗重力肌肉没有任何重量负荷，肌肉力量也不能得到维持和增加。

  图2-4后肢悬垂小鼠对神经干细胞的影响

     F和HU:实验组   G和CTR:对照组   

      [注] E,H:分化出的神经元、少突胶质细胞的百分比     F,G:少突胶质细胞(蓝色)数量对比 

    研究人员将主要目标聚焦在两组实验小鼠的侧脑室脑室下区（SVZ）、海马体齿状回的亚颗粒区以及脊髓(哺乳动物的成年神经形成的关键几个大脑区域)。

在SVZ区域，通过一系列处理和染色，通过对神经干细胞从数量到特征都进行对比。缺少下肢运动的小鼠处于增殖期的干细胞比对照组数量上要少70%。对照组平均有157.7±50.0个（每平方毫米），而实验组只有60.4±8.30个。而且在细胞增殖的活跃度上，实验组的小鼠干细胞增殖速度更慢，停留在休止期的细胞明显增加，分裂期的细胞则相应减少(图 2-4)。

 除此之外，神经干细胞的分化能力也变弱。在对照组中，分化出的神经元百分比为6.8±1.74，而实验组只有0.56±0.2，其中的成熟神经元也很少。少突胶质细胞就更少了，对照组的百分比有1.74±0.54，而实验组是0.00±0.01。

    实验中的小鼠的神经干细胞在失去下肢运动的情况下都受到了损伤。所以证明了神经干细胞的损伤正是来自于下肢运动的减少。

    该实验模型完成的这项研究表明，运动对大脑或是大脑中的神经元发育大有益处。其中直立的腿部运动不仅仅是被大脑支配的一个被动行为，反过来，它对大脑中神经干细胞的数量、增殖以及分化都有着积极的影响。也就是说，人类进化过程中形成的用腿部跑--跳--行走能力，以及抗重力肌肉负重性劳作，其生物学意义不仅仅在于行为层面，更在于神经层面。大脑神经与腿部抗重力肌肉的信号传递不是单行线，大脑指挥了腿部动作的同时也在接受着下肢腿部运动的赋能和调节，也有益于认知能力的提升。

            (待续)

    杨金宇@三国智库  

  初稿 2020年1月11日  二稿 2021年12月28日