关于药品上市许可持有人建立药物警戒体系的探讨和思考

关于药品上市许可持有人建立药物警戒体系的探讨和思考

吴斌

　　[摘要]  新修订的《中华人民共和国药品管理法》确立了药物警戒制度在我国的法定地位，我国首版《药物警戒质量管理规范》(GVP)的发布也推动了我国药物警戒能力的建设。建立健全我国药物警戒制度和体系是当前药品监管机构和药品上市许可持有人(MAH)亟待解决的重大问题和挑战。当前大多数药品MAH关于药物警戒体系的构建工作是基于“药品不良反应”概念认知层面上展开，体系内组织机构设置、人员配备、职责权限、工作范畴、工作对象无法满足药物警戒范畴的法规要求。本研究结合企业自身实践经验，从药物警戒体系理念转变、组织架构、人员配备、职能范围、文件体系等方面，围绕药品MAH如何构建符合法规要求的、完善的药物警戒体系展开探讨并提出构建思路，以期为药品MAH建立和完善药物警戒体系提供借鉴和参考。

　　2019年8月26日颁布的《中华人民共和国药品管理法》明确提出“国家建立药物警戒制度，对药品不良反应及其他与用药有关的有害反应进行监测、识别、评估和控制”。国家层面首次将“药物警戒”写入我国法律，确立了药物警戒制度在我国的法定地位。2021年5月13日，国家药品监督管理局首次颁布的《药物警戒质量管理规范》 (GVP)先于其上位法《药品不良反应报告和监测管理办法》(2011 年)修订而出台，说明我国实施药物警戒制度的迫切性和重要性。无论是国家监管层面，还是药品上市许可持有人(MAH)执行层面，全面建立和开展药物警戒工作已迫在眉睫。

　　本研究围绕MAH如何构建药物警戒体系，结合企业自身实践经验，从药物警戒概念和理解、组织架构、人员配备、职能范围、文件体系等方面开展论述并提出药物警戒体系构建思路，以期为MAH建立和完善药物警戒体系提供借鉴和参考。

1  药物警戒的概念

　　20世纪60年代的沙利度胺(反应停)事件震惊全球，导致大量“海豹畸形婴儿”出生。1999年，辉瑞公司的西乐葆(塞来昔布)和默沙东公司的万络(罗非昔布)事件加快了警戒监测的步伐。药害事件不断促进药物警戒学科的建立，全球各国如美国、英国、日本、法国纷纷建立专门的监测体系来监测和防范药品不良反应(ADR)。

　　1974年，法国科学家首次提出了药物警戒(pharmacovigilance，PV)的概念，该词汇由古希腊语pharmakon(药物)和拉丁语vigilare(警戒)组成。法国人通过这一概念赋予药品安全新的内涵。药物警戒可以理解为监视、守卫，针对药物的安全性时刻准备应付可能来自药物的危害。按照世界卫生组织(WHO)官方定义，“药物警戒”是发现、评价、理解和预防药品不良反应或其他任何与药物相关问题的科学和活动，不仅与药物治疗学、临床药理学、免疫学、毒理学、流行病学等学科相关，而且还与社会学相关。我国首版GVP明确了药物警戒的定义为“药物警戒活动是指对药品不良反应及其他与用药有关的有害反应进行监测、识别、评估和控制的活动”。

　　“药物警戒”是一个涵盖药品整个生命周期的全方位药品安全监管体系，药物警戒研究所关注的内容已不拘泥于“药品不良反应”本身，还关注药品误用、滥用、过量使用、药物相互作用、缺乏疗效等其他与药品有关的安全问题，两者无论是在工作范畴以及工作对象上都存在较大的区别。在某种程度上，可以认为“药物警戒”与“药品不良反应”是包涵与被包涵的关系。

　　因此MAH在建立药物警戒体系的过程中，不应局限于“ADR”本身，应尽量全面理解“药物警戒”理念，建立符合当下国际形势、国内外法规、行业趋势的药物警戒体系。

2  对药物警戒体系的理解

　　既往认知中，大部分MAH更多地基于“ADR”概念范畴，习惯性地将药物警戒体系划入药品生产质量管理体系相关内，在质量管理部门下设“ADR办公室或ADR专员”(或类似机构)，所具职能也是基于我国《药品不良反应报告和监测管理办法》(2011年)所要求的 “监测”与“报告”的核心职能。然而某种程度上，药物警戒体系所“管辖”范围却远超药品生产质量管理体系所“管辖”范畴。例如即便是药品已撤市，采用药物警戒有关手段对其进行监控或评估后，亦可以获得“重新上市”的机会(如“反应停”)；药物误用、滥用、无效、用法错误、药物相互作用等。上述范畴远大于现有药品生产质量管理体系所能理解的范围。

　　我国原GVP(草案)中关于药物警戒负责人的任职曾规定 “药物警戒负责人不得由质量受权人、质量管理负责人或生产管理负责人兼任”，后于GVP(征求意见稿)以及正式GVP版本中予以删除。原因可能是考虑到我国当下药物警戒制度发展的程度，短时间内达到其要求尚需一定过程。提示药物警戒体系与药品生产质量管理体系应分属于两个完全不同的体系，应区别对待，不应混淆，这也是制药行业发展的必然趋势。

3  组织架构设置

　　构建完善的药物警戒体系，应做好顶层设计，搭建好组织架构。MAH构建药物警戒体系、搭建组织架构首先应理清与现有药品生产质量管理体系的关系。基于上述认知，结合多年的企业构建经验，本研究提出构建药物警戒体系之建立组织架构的建议模式(见图1)。该组织架构设置的核心理念是将药物警戒体系与原药品生产质量管理体系独立开来，在从属关系上互不从属；药物警戒部直属于药品安全委员会，使其在顶层设计上，就将药物警戒体系的职能范围扩大至企业层面，其管辖范畴可以真正意义上涵盖药品全生命周期，而非以往的局限在药品生产质量管理体系之下。

图1  构建药物警戒体系之组织架构设置建议

　　同时也考虑到企业实际情况，我国因暂时尚未明确要求药物警戒负责人与其他领域关键负责人不得兼任的要求，因此本研究认为，对于体量较小的企业，可以采用“两块牌子一套人马”的设置方式配备人员，其核心设置理念依然不变。

　　药品安全委员会的设置(见图2)应尽量确保是企业药品安全事件处理的最高决策机构，其组成应由企业最高层负责人和关键部门的第一负责人组成，使其在发生重大药品安全事件时，药品安全委员会应有足够权力调配各方人员和资源进行快速应对和处理。另外，如果是集团性质的大型企业，还应当考虑集团层面的药品安全委员会或相关药物警戒体系机构的设置，并厘清与成员企业间药物警戒体系的衔接和汇报关系，有利于实现资源最大化利用。

图2  药品安全委员会架构设置建议

4  人员配备

　　药物警戒体系的人员配备需从两个方面考虑：①是否存在药物警戒业务委托情况(药物警戒业务的委托应符合我国2020年6月颁布的《药物警戒委托协议撰写指导原则》)；②企业自身业务体量。但无论何种情况，本研究建议应按照“药物警戒负责人、药物警戒部门负责人、药物警戒专员(含兼职)”三级划分理念配备相应人员，才能满足药物警戒体系日常工作正常运作的基本要求。对于体量较小或存在药物警戒业务委托情况的企业，药物警戒负责人、药物警戒部门负责人可以由具备GVP所要求资质的人员兼任，但兼任人员的行政职务应当与图1的行政职务级别相当。对于药物警戒专员，无论是否存在药物警戒业务委托情况，都应当配备专职的药物警戒专员和兼职的不良反应收集人员负责相关工作，专职及兼职所配备的人员具体数量可根据企业自身工作体量酌情确定。

　　对于药物警戒部机构职能(见图3)，本研究认为持有人应根据自身职能业务的体量需求进行配置(如委托出去的职能业务可多项合并，仅设置1名负责监督和审核的药物警戒专员)。

图3  药物警戒部机构职能建议

5  职能范畴界定

　　合理界定药物警戒的职能范畴是开展药物警戒工作的关键环节。首先应了解我国药物警戒监管发展的历程。我国自药物警戒制度启动至今，随着各时代历史事件的推进，无论是其工作重心还是工作范围都在不断变化和拓展，如从以药品安全为中心到以患者安全为中心，从药物正常使用发生的药品不良反应，到药物滥用、误用，用药错误的检测、报告与预防等。

　　1998年，修订版《药品生产质量管理规范》明确指出“药品生产企业应设立投诉及药品不良反应报告制度”。截至目前，我国已颁布涉及药品不良反应和药物警戒的相关法律法规、指导原则等共计80余个。2017年6月，我国加入国际人用药品注册技术协调会(ICH)，2018年6月成为ICH 管理委员会成员，推动了我国药品监管与国际药品监管的快速接轨，国家药品监督管理部门全面开启药物警戒制度、体系建设工作，由此也颁布了药物警戒相关法律法规、指导原则近40个，涵盖药品的非临床研究、临床研究、上市后监管、撤市监管等药品全生命周期的药物警戒管理。

　　构建完善的药物警戒体系职能范畴，本研究建议可以将药物安全委员会、药物警戒负责人、药物警戒部、药物警戒专员等部门或岗位职责(见表1)作为切入点，进而确立整个体系的职能范畴。综上，MAH的药物警戒体系其职能范围的划分首先应当囊括我国现有监管要求的范畴，其核心为贯彻药品全生命周期管理(不仅仅只是上市后)，才能切实履行和承担MAH的主体责任，落实药物警戒制度的全面实施，而后在此基础上不断开拓、创新，在药物警戒领域取得更深层次的突破。

表1  构建药物警戒体系之各机构职能范畴建议

6  文件体系的建立

　　文件是保证一个体系能否正常运转的基本要素。如同药品生产质量管理体系，药物警戒体系亦应当建立其自身的文件体系。我国首版GVP明确提出“持有人应当制定完善的药物警戒制度和规程文件。可能涉及药物警戒活动的文件应当经药物警戒部门审核”“制度和规程文件应当按照文件管理操作规程进行起草、修订、审核、批准、分发、替换或撤销、复制、保管和销毁”等，并有相应的分发、撤销、复制和销毁记录。制度和规程文件应当分类存放、条理分明，便于查阅”。

　　首版GVP要求MAH制定完善的药物警戒制度和规程文件，并对药物警戒主文件和关键文件的批准权限提出明确要求。提示MAH对药品全生命周期的药物警戒体系文件进行管理。然而目前大多数MAH药物警戒的相关文件划分在药品生产质量管理体系的文件中，包括其类别划分、编号形式、从属关系等。基于所提出的组织架构建立理念，本研究认为此类划分已属不妥，亦不符合GVP第七章文件的管理和批准要求，建议应将药物警戒制度和规程文件完全独立或至少文件管理层面独立，形成药物警戒自身的文件体系；MAH同时也应考虑自身体量的实际情况和业务委托情况。按照首版GVP文件提交有关要求，结合企业自身药物警戒文件体系建立的工作经验，本研究提供如下两种药物警戒文件体系设立的建议方案，均可参考表2所列主要文件进行编制起草。

表2  药物警戒文件体系设立的建议方案

　　①可将原有药品生产质量管理体系中“文件管理”的有关文件独立出来，文件级别上升至企业层级，其内容所规定的如文件等级划分、类别划分、编号形式以及文件生命周期管理等要求都上升至企业层级(或重新起草)。该设置可以促使企业层级的管理类文件既能符合药品生产质量管理体系文件管理要求，又能符合全企业层面的文件管理要求；可涵盖药物警戒体系的文件管理要求、财务管理体系的文件管理要求、人事后勤行政的文件管理要求等。将药物警戒体系文件的全生命周期管理置于企业层级的文件管理要求之下，而非药品生产质量管理体系文件管理要求之下，可满足GVP中有关药物警戒文件管理和批准人员的要求，文件管理更具独立性。

　　②按照GVP文件管理有关要求，重新建立完整的药物警戒体系文件架构，与现有药品生产质量管理的文件体系完全剥离开来，两个体系并驾齐驱，具体业务的衔接仅在具体管理或操作文件中体现。

　　对于体量较小或大部分职能业务委托的MAH，建议按照①方案思路建立药物警戒文件体系。对于体量较大、ADR监测数据较多的MAH，特别是集团化企业，建议按照②方案思路设立完全独立的药物警戒文件体系，明确职能划分，消除业务文件划分不清造成的工作壁垒和阻碍，更为精准和流畅地开展工作。

7  小结

　　我国已明确了药物警戒制度的法律地位，首版GVP亦已颁布，推动了药物警戒能力的建设，无论是国家监管层面，或是MAH执行层面，建立健全我国药物警戒制度和体系都是当前亟待解决的重大问题和挑战。国家药品监管机构应加快推动药物警戒配套制度和技术体系的落地实施，保护好受试者安全权益。MAH应当切实履行主体责任，充分结合实际情况，最大程度优化资源配置，建立起符合当下法规要求和以患者安全为首要责任的药物警戒体系。

参考文献略

来源：《中国医药导刊》杂志编辑部