γ神经振荡与中枢神经系统调节的研究进展

黄爱玲1 朱泓瑞1 关傲2 阿丽米热·麦麦提2 美依尔·阿斯哈尔2 美合日班·图尔迪麦麦提2 次珍2 邓斌1,3

1厦门大学附属翔安医院麻醉科 361101；2厦门大学医学院临床医学系 361102；3西安医学院陕西省脑疾病防治重点实验室 710021

国际麻醉学与复苏杂志,2021,42(12):1345-1348.

DOI：10.3760/cma.j.cn321761-20210430‑00448

 基金项目 

厦门市医疗卫生科技计划资助项目（3502Z20194046）；

福建省海峡医药卫生交流协会重点科研项目（2020HYH10）；

厦门大学“大学生创新创业训练计划”创新训练项目（2021X1073，S202110384894）；

福建省自然科学基金面上项目（2021J01018）；

陕西省脑疾病防治重点实验室开放基金项目（18NBZD06）

REVIEW ARTICLES

【综述】

脑电波出现的方式主要有散发、阵发、节律、短程、周期性，分为δ波、θ波、α波、β波、γ波。由于神经元间的同步化活动引起相互振荡可产生局部场电位的改变，从而产生兴奋性或抑制性信号。其中γ神经振荡的发生频率主要为30~100 Hz，可发生于大脑多个脑区（包括海马区、视觉和感觉皮质区、杏仁核、纹状体、嗅球等），目前认为其与认知、记忆活动的形成相关。本文就其产生机制、诱发方法、对中枢神经系统的影响及临床应用进行综述。

1 γ神经振荡的产生机制

γ神经振荡是由兴奋和抑制两种信号协调相互作用产生的，可在清醒及睡眠状态下大脑多个区域中产生，当脑内γ神经振荡频率在20~50 Hz时可引起抑制性神经元兴奋，并产生快速放电活动 。γ神经振荡通常与单个神经元的不规则放电一致，并且较慢频率的振荡可更好地调制其产生 。首先，由于γ神经振荡的频率与锥体细胞和中间神经元间的突触相互作用时间一致，不仅为突触可塑性的形成提供有利的诱导环境，且具有促进区域间有效交流的特定属性。

其次，中间神经元相互放电可诱导局部神经元产生同步抑制性突触后电位，进一步引起γ神经振荡，同时抑制性突触后电位的持续时间由γ‑氨基丁酸A型受体决定 。多项体外实验证明，激活代谢性谷氨酸受体可诱发中间神经元产生γ神经振荡；并且，通过激活毒蕈碱胆碱能受体及红藻氨酸受体亦可诱发γ神经振荡，但其可被γ‑氨基丁酸A型受体拮抗剂（荷包牡丹碱）所抑制，这提示抑制性中间神经元及γ‑氨基丁酸A型受体是诱发γ神经振荡的关键媒介。

另外，通过锥体神经元和中间神经元之间的交互作用引起兴奋性‑抑制性循环回路的同步化可诱发γ神经振荡 。当α‑氨基‑3‑羟基‑5‑甲基‑4‑异恶唑丙酸受体和NMDA受体被阻滞后，由40 Hz刺激快速放电的中间神经元所产生的γ神经振荡功率谱显著降低，这表明锥体细胞与中间神经元之间的兴奋性突触活动可调控γ节律，并可将局部的同步化扩散至全局 。因此，外界刺激引起锥体细胞兴奋后激动α‑氨基‑3‑羟基‑5‑甲基‑4‑异恶唑丙酸受体，并释放兴奋性递质使能够快速放电的γ‑氨基丁酸能神经元兴奋，通过缝隙连接和快速、高振幅γ‑氨基丁酸突触形成产生γ节律性的中间神经元网络，同时使锥体细胞受到γ节律的调节，形成新一轮γ神经振荡 。

2 外源性诱发γ神经振荡     

2.1　侵入性方法

2.1.1　光遗传学

利用光遗传学技术激活微清蛋白阳性神经元，可检测到脑内γ神经振荡的产生 。

2.1.2　脑深部（电）刺激

利用立体定位技术在脑内特定的区域植入刺激电极进行高频电刺激的方法，可以触发γ神经振荡的产生 。

2.2　非侵入性方法

研究表明，40 Hz的LED闪光装置、特定声音条件引起的视觉或听觉刺激以及听觉联合视觉刺激可引起小鼠脑内产生γ神经振荡 。

2.3　离体实验诱导方法

乙酰胆碱拮抗剂卡巴胆碱、代谢性谷氨酸受体激动剂、红藻氨酸受体激动剂及K＋溶液可诱导体外海马切片产生γ神经振荡 。

综上所述，对于在体实验，非侵入性方法具有无创、便捷的优点，减少对实验动物的损伤性操作及方便研究者的使用，但其是否可持续、稳定诱导脑内产生γ神经振荡需要进一步深入研究。

3 γ神经振荡参与情绪及学习记忆功能调节的相关研究     

3.1　基底外侧杏仁核（basolateral amygdala, BLA）

BLA是调节情感、体内平衡和社会行为的关键脑区，并参与情绪调节下的记忆巩固，包括调控训练后BLA神经元的活动改变对厌恶性及食欲性记忆的巩固 。研究证明BLA在恐惧情绪调控中扮演重要角色，在情绪波动时BLA中γ神经振荡增强 。基于此，学者提出通过光遗传学技术观察γ神经振荡对记忆巩固的影响，结果证明，在经历情绪波动后，BLA中γ神经振荡增强，且增强的幅度与随后的记忆巩固存在因果关系 。Huang等 研究表明，通过视觉投射至缰核的信号回路，光干预治疗可对厌恶性刺激处理的小鼠发挥抗抑郁作用。可见，γ神经振荡可能是调节情绪的重要靶点，但其发挥功能的具体信号机制仍需进一步深入探讨。

3.2　海马体

海马体是调控学习记忆、空间定位的关键脑区，其作用与海马神经元的形态、功能及突触结构、可塑性密切相关。研究发现，光治疗可引起小鼠突触神经元兴奋，增强海马中γ神经振荡的幅度，通过视网膜‑丘脑腹外侧膝状核和膝间小叶‑视神经核通路改善小鼠的空间记忆能力 。海马神经元和其突触可塑性的病变是大多数神经退行性病变的主要病理生理基础，损害机体的学习及认知功能。既往研究表明，在多种小鼠模型中改变神经元的活动可影响阿尔茨海默病（alzheimer's disease, AD）的病理过程（如淀粉样蛋白和tau蛋白的聚集）。同时，在多种AD和高危AD因素的小鼠模型中观察到γ神经振荡减弱。通过光遗传学技术激活微清蛋白阳性中间神经元产生的γ神经振荡，可减少AD模型小鼠中淀粉样蛋白的沉积 。

研究证明，使用非侵入性方法（40 Hz的闪烁灯光）进行感官刺激可诱发γ神经振荡并有效降低AD模型小鼠淀粉样蛋白的水平，并进一步改善AD小鼠的认知功能 。通过感官刺激可在小鼠海马中诱发γ神经振荡，不仅可减少AD小鼠淀粉样蛋白的产生、沉积，并改善小鼠的空间学习及认知功能。由目前的研究可见，海马区γ神经振荡对于AD的病理微环境具有改善作用，或可成为未来临床治疗AD的一种治疗手段。

4 γ神经振荡对胶质细胞影响的研究      

星形胶质细胞分泌多种神经营养因子调节突触的形成、神经元的分化和神经元的存活，还可维持大脑能量平衡及为神经元提供营养代谢 。Lee等 使用胆碱激动剂卡巴胆碱诱导海马切片神经元产生γ神经振荡，并发现在体外实验中阻断星形胶质细胞的囊泡释放可削弱卡巴胆碱诱导的γ神经振荡；而谷氨酸可延长γ神经振荡的持续时间。此外，通过转基因小鼠实验证明，星形胶质细胞是维持小鼠清醒状态下γ神经振荡稳定的必需因素，并从神经行为学（新物体识别）检测证明星形胶质细胞维持稳定的γ神经振荡对于改善认知记忆功能尤为重要。随着对星形胶质细胞的研究逐渐深入，发现其在中枢神经系统炎症中扮演着多重角色，不仅可以限制外周炎性细胞浸润，还可通过募集并激活小胶质细胞和内源性神经毒性分子导致神经退行性病变或炎症进展。因此，探究γ神经振荡产生及维持的具体机制对于寻找调控星形胶质细胞的活化表型或是治疗相关神经相关疾病的新靶点，具有重要意义和临床应用价值。

小胶质细胞是中枢神经系统固有的免疫效应细胞，可发挥神经保护或神经毒性作用，进而参与神经炎症或退行性疾病的发生、发展。小胶质细胞参与中枢神经系统的发育及神经的发生，通过IL‑6信号通路参与小鼠海马神经发生，从而提高神经元的存活并改善认知功能 。小胶质细胞的吞噬清除功能失衡会影响中枢神经系统疾病的发生、发展，例如，在AD中小胶质细胞对Aβ淀粉样斑块的清除能力减弱可加剧病程进展 。Iaccarino等 研究显示，40 Hz感官刺激小鼠诱发的γ神经振荡可以使小胶质细胞转换为吞噬状态，形态学改变（包括胞体增大、突触长度变短），并增强对Aβ淀粉样斑块的吞噬。大量研究证明，小胶质细胞吞噬Aβ淀粉样斑块，在改善AD病程中起着非常重要的作用。纹状体中的小胶质细胞被激活后，通过释放IL‑6、前列腺素引起小鼠的抑郁样行为 。但关于γ神经振荡与小胶质细胞的炎性因子释放、血管生成等的相互作用机制仍亟待进一步研究阐明。

5 γ神经振荡的相关临床研究      

目前，关于γ神经振荡用于临床试验的报道尚少。Pastor等 研究发现，听觉刺激可通过颞上回/颞上沟/小脑半球Crus Ⅱ回路诱导大脑产生γ神经振荡，进而增加听觉皮质脑血流量。

此外，视觉刺激可以引起明显的γ神经振荡，并且其频率随光源强度增加而增加；且对比于视觉刺激期患者，睁眼较闭眼时更为明显。

6 γ神经振荡的临床应用前景      

多项实验证明，γ神经振荡可改善AD小鼠的认知功能、调控抑郁样小鼠的负性情绪、提高小鼠的空间学习记忆能力。此外，γ神经振荡可通过调控星形胶质细胞与小胶质细胞的交互作用，进而对神经炎症及神经退行性疾病发挥重要作用。总之，从已有研究可见，γ神经振荡具有潜在的研究价值，或可成为治疗AD、卒中、负性情绪、疼痛等与认知、学习记忆和情绪调控相关的疾病靶点。

7 总 结      

综上所述，尽管目前γ神经振荡的临床应用研究较少且局限性较大，但随着相关机制研究的不断深入、γ神经振荡稳定诱导方法的不断丰富、临床试验的不断推进，γ神经振荡用于临床治疗中枢神经系统疾病的前景将更加广阔，具有巨大的潜在临床应用价值。

国际麻醉学与复苏杂志 

主管：中华人民共和国

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