肺癌，常用免疫组化指标解读汇总

       大家都知道病理检查是临床诊疗的金标准，尤其对于肿瘤患者，更是一封判决书。其中免疫组化【IHC，利用抗原及抗体特异性结合的原理，通过化学反应使标记抗体的显色剂显色来确定细胞内的抗原成分】的结果对肿瘤的诊断和治疗及预后分析尤为重要。我们整理了肺癌常用免疫组化指标，以便大家查阅。

免疫组化原理

免疫组化的重要性：巴西的一项研究，肺活检标本420例，经免疫组化等检查后排除80例（转移性病变62例、标本不足18例），剩余340例中发现：3例HE染色诊断为肺腺癌及7例HE染色诊断为肺鳞癌的病例，经免疫组化后诊断做出了改变。

 一、肺腺癌常用免疫标记物

TTF-1

1. 75%-85%肺腺癌（+）

2. 与肿瘤分化程度正相关，   分化越差   （如浸润性粘液腺癌、胶样腺癌）   则越可能表达缺失

3. TTF-1也表达于   肺神经内分泌肿瘤（NETs）   ，包括类癌（典型类癌TC、非典型类癌AC）、50%的大细胞神经内分泌癌（LCNEC）及90%的小细胞肺癌（SCLC）

4. 鳞癌通常不表达TTF-1（   故TTF-1主要用于腺癌、鳞癌鉴别，不能鉴别肺腺癌和NETs）

5. 在肺的转移性腺癌中，除了甲状腺癌几乎全表达外，少量子宫内膜、子宫颈、卵巢、乳腺和结直肠的腺癌也表达。所有类型肾细胞癌均不表达。

Napsin A

1. 70%-90%的肺腺癌表达

2. 与TTF-1相似，Napsin A在肺腺癌中表达也   与组织学类型、分化程度具有相关性

3. 3%肺鳞癌表达Napsin A

4. 肺神经内分泌肿瘤不表达Napsin A   （可用于肺腺癌和NETs鉴别）

5. 部分转移性肺癌，如肾细胞癌、少部分甲状腺乳头状癌、子宫内膜腺癌、卵巢腺癌、胆管细胞癌等

TTF-1和Napsin A是目前诊断肺腺癌最优秀的抗体组合之一

CK7（cytokeratin-7）

1. 敏感性高，几乎100%肺腺癌表达

2. 特异性差，30%-70%肺鳞癌表达，表达广泛见于乳腺、胃、卵巢、胰腺、子宫、尿路上皮等多种器官和部位发生的腺癌

3. 肺腺癌鉴别诊断时，需与TTF-1、Napsin A联合应用

肺泡表面糖蛋白（SP-A、SP-B）

1. 主要见于分化程度较高的具有Ⅱ型肺泡上皮细胞/Calar细胞分化特征的腺癌（分化较好）

2. 在差分化肺腺癌中，常常表达缺失

Cam5.2（CK8、CK18）

1. 几乎100%的肺腺癌（+）

2. 约35%的肺鳞癌和20%大细胞肺癌（+）

3. 特异性低，人体几乎所有类型的腺癌均表达

4.   二、肺鳞癌常用免疫标记物

p63/p40 p63

1. >90%的肺鳞癌呈强烈核表达，但有 10%-33% 的肺腺癌呈局灶性低水平表达

2. 在内分泌肺癌中：类癌<6%，大细胞肺癌13.5-18%，小细胞肺癌22%

p40

1. 敏感性类似p63，>96.8%鳞癌（+）

2. 特异性优于p63，腺癌基本不表达（3-5%），且常局灶表达

3. 内分泌肿瘤中，类癌不表达，大细胞肺癌3.6%

4. 2.4%间皮瘤表达

CK5/6、DSG3 CK5/6

1. 75%~100%的肺鳞癌有表达，且与分化、分级无关

2. 2%~33%的肺腺癌可表达CK5/6，但常呈局灶性低水平表达

3. 75%~100%的胸膜上皮样恶性间皮瘤也表达

DSG3

1. 85%~90%的肺鳞癌表达DSG3

2. 几乎不表达于肺腺癌（<2%）

92.6%鳞癌可通过CK5/6、DSG3组合诊断

＞85%肺腺癌、鳞癌可通过DSG3和Napsin A区别

三、神经内分泌癌的常用免疫标记物

CgA、Syn和CD56 神经内分泌肿瘤包括典型类癌，非典型类癌、大细胞癌及小细胞癌；大细胞癌的诊断常需要结合免疫标志物，其余主要依靠形态学特征。

来源：2020CSCO小细胞指南

CgA（嗜铬素A）、Syn（突触素）和CD56是最常用的神经内分泌标志物组合， 其中CgA的特异性最强。 Ki-67（增殖指数）

1. Ki-67是一种细胞增殖相关的核抗原，其功能与有丝分裂密切相关。Ki-67标记的是处于增殖周期中的细胞，其阳性率越高，肿瘤生长越快，组织分化越差，对化疗也越敏感。

2. Ki-67对肺神经内分泌癌具有诊断和分级双重作用。如典型类癌的Ki-67增殖指数≤5%，属于低级别，非典型类癌为5%~20%，属于中级别，大细胞肺癌通常≥60%，属于高级别。

3.  四、肺腺癌与肺鳞癌的鉴别

1. TTF-1、Napsin A、CK5/6和p63（p40）是目前鉴别肺腺癌和鳞癌最常用的抗体组合。

2. 通常TTF-1/p63组合在腺癌和鳞癌均是一个阳性一个阴性。

1. 如果TTF-1/p63均阳性，倾向于诊断腺癌，因为p63可以在腺癌中表达而TTF-1几乎不在鳞癌中弥漫性表达（＞50%的肿瘤细胞表达）。

2. 如果TTF-1/p63均阴性，则仍然怀疑腺癌，因为TTF-1在差分化腺癌中缺失表达的现象较常见，而p63在鳞癌中的表达非常稳定。

3. 所有鳞癌标志物均不能鉴别转移性鳞癌、上皮癌甚至包括肉瘤和大细胞淋巴痛（P63可阳性）。而p40在上述大细胞淋巴瘤中不表达，因此选择p40代替p63能有效避免将肺或纵隔的大细胞淋巴瘤误诊为鳞癌。

4.  五、肺原发性癌与转移性肿瘤的鉴别

肺腺癌 vs 转移性腺癌

1. 腺癌可能来自胃肠道、乳腺、卵巢、子宫内膜和前列腺等器官，未知原发部位的转移性腺癌占所有肺癌的3%~5%。

2. 与转移性结直肠腺癌鉴别，利用肺腺癌特异性的标志物如CK7、TTF-1和Napsin A，以及肠癌特异性标志物如CK20、CDX2

3. GATA-3是乳腺癌的特异性标志物

4. Pax-8（肺腺癌不表达）、ER和PR表达则支持卵巢浆液性腺癌的诊断；

5. Pax-8、TG表达有助于甲状腺癌的诊断；

6. PAS和PASP表达则强烈支持前列腺癌的诊断。

肺鳞癌 vs 转移性鳞癌 鳞癌可能来自食管、头颈部、皮肤等部位，其他还包括膀胱等泌尿系统的尿路上皮癌。目前尚无有效的标志物（组合）将肺原发性鳞癌与转移性鳞癌鉴别。

六、肺癌与胸膜上皮样恶性间皮瘤的鉴别

1. 尚无100%的特异性标志物，因此应至少选择2个间皮和2个上皮标志物。

2. 根据抗体的敏感度和特异度，间皮瘤最好的标记为钙视网膜蛋白（Calretinin）、CK5或CK5/6、Wilms 肿瘤基因1（Wilms tumour gene-1，WT-1）和D2-40。

3. 七、大细胞肺癌的鉴别

根据定义（WHO2015），大细胞肺癌一种未分化的非小细胞肺癌，其在细胞学和组织结构及免疫表型等方面缺少小细胞癌、腺癌及鳞癌的特征，且必须是手术切除标本才能做出大细胞癌的诊断。免疫组化和粘液染色对诊断大细胞癌是必要的。 由此可见， 大细胞肺癌是一类排他性诊断，指的是除外小细胞癌、腺癌和鳞癌之后的排除性诊断。            

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