亚洲DLBCL研究，平衡治疗风险获益减少心血管风险

心血管疾病   弥漫大B细胞淋巴瘤  

        R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松）联合/不联合放疗是弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的主要治疗方案，但这种以蒽环类药物为基础的化疗方案可增加心血管后遗症的风险，而胸部放疗暴露和既存的心血管危险因素则可能进一步增加风险。当然，生存期的改善也可能与长期治疗相关毒性有关联。

       关于DLBCL患者心血管疾病(CVD)与生存结局的数据有限，但事实上DLBCL和CVD临床事件的顺序很重要，因为患者在发生并发症后可能有不同的预后。

       因此，近期《ESMP OPEN》杂志发表了一篇文章，以香港为主的国内外学者开发了一种疾病-死亡多态建模方法，通过分析香港电子健康数据库2000-2018年诊断的所有接受化疗且无心血管疾病的DLBCL患者（共2600例，865例接受含多柔比星方案，1735例不含多柔比星），评估影响DLBCL患者生存期的预后因素，重点探索DLBCL患者CVD和死亡的关系。结论是心血管疾病事件可在DLBCL治疗后不久发生，并在整个生存期内持续发生，因此建议临床医生平衡治疗选择的风险和获益，以尽量减少心血管疾病的风险。

       符合标准的2600例患者中，865例接受含多柔比星方案，1735例不含多柔比星。此外还根据多柔比星累积绝对剂量（≤50mg或>500mg，约等于6周期含多柔比星方案，或以平均体表面积1.67m2时300 mg/m2）分层。

  结果

       2600例DLBCL患者的基本特征如下表。截至2019年9月30日，中位随访时间为7.0年。848例患者在诊断后2年内死亡（61.9%死于DLBCL），1103例患者在随访前死亡（55.6%死于DLBCL）。

  多态疾病-死亡模型

       未校正的2年和5年OS率分别为72.2%和62.4%。随访10年时2600例患者中共有613例(23.6%)死于淋巴瘤。基于多变量可变参数风险回归模型的分析显示，年龄[> 75较≤60岁；风险比HR=1.88；95%CI 1.25-2.82]和61-75较≤60岁(HR=1.60；95%CI 1.12-2.30)、心血管风险因素[高血压(HR 4.92；95%CI 2.619.26)、糖尿病（HR=1.43；95%CI 1.09-1.87）]和基线使用阿司匹林(HR=5.30；95%CI 3.93-7.16)与心血管疾病发生率较高相关，而使用利妥昔单抗(HR=0.69；95%CI 0.50-0.94)降低了心血管疾病发生率（图2和表2的transition 1）。

        患者高龄[> 75岁(HR=2.15；95%CI 1.62-2.86)，61-75岁(HR=1.52；95%CI 1.22-1.91)]、接受过RT(HR=1.66；95%CI 1.32-2.10)、高血压(HR=1.64；95%CI 1.292.07)和乳酸脱氢酶升高(HR=2.10；95%CI 1.70-2.60)与淋巴瘤死亡率较高相关，而利妥昔单抗使用（HR=0.57；95%CI 0.470.70）、免除医疗费用(HR=0.68；95%CI 0.470.99)、吸烟(HR=0.64；95%CI 0.51-0.81)和基线使用阿司匹林(HR=0.52；95%CI 0.41-0.67)与患者DLBCL相关死亡风险降低相关（图2和表2中的transition 2）。

患者高龄[> 75岁(HR=3.94；95%CI 2.82-5.50)，61-75岁(HR=1.99；95%CI 1.49-2.66)]、男性(HR=1.62；95%CI 1.29-2.04)、高血压(HR=1.87；95%CI 1.37-2.57)、使用利妥昔单抗（HR=0.62；95%CI 0.49-0.79）和基线使用阿司匹林(HR=0.69；95%CI 0.53-0.90)则降低了其他原因死亡的风险（图2和表2中的transition 3）

  心血管疾病患者的亚组分析

       在2600例患者中有230例(8.8%)患者发生心血管疾病（CVD），其中134例(6.4%)患者的多柔比星剂量> 500 mg。年龄61-75岁、吸烟、患有糖尿病及接受多柔比星治疗的患者在DLBCL状态下可平均保持7.9年(95%CI 7.2-8.8)，而在CVD状态下仅能保持0.1年(95%CI 0.0-0.4)，可见发生CVD的患者死亡风险较高。对于该亚组，在约5年后，其他死因导致的死亡便超过DLBCL相关死亡。

  讨论

       这是一项基于亚洲人群的分析，以研究既往无心血管疾病（CVD）的DLBCL患者的临床病程，并评估多柔比星对CVD事件和生存结局的剂量依赖性效应。通过同时调整多个协变量和中间事件可以显示经典回归模型无法直接观察到的相关性。偶发CVD可在淋巴瘤治疗后不久便出现，并在整个随访过程中持续发生。总之，治疗前心血管风险筛查极为重要，应仔细平衡多柔比星的风险和获益，并在整个生存过程中将CVD风险降至最低。

       在本研究2600例既往无心血管疾病的DLBCL患者中发现，如果患者在初始治疗中接受更高剂量（更多周期）的多柔比星，则发生CVD和随后死亡的风险更高。此外年龄>60岁和高血压与死亡和CVD事件风险升高相关，而基线血清乳酸脱氢酶（较晚期疾病的替代指标）升高与淋巴瘤死亡风险升高相关。

       以往的研究表明，老年患者仍可能从以蒽环类药物为基础的化疗中获益，但与R-CHOP治疗相关的毒性随着年龄、功能障碍和合并症的增加而加重，年龄> 80岁的患者接受R-CHOP方案的频率较低，因此患者的年龄可能使使用蒽环类药物化疗的决策复杂化。因此，在考虑毒性较低和潜在效果较差的替代方案之前，全面评估患者对以蒽环类药物为基础的治疗的适合性至关重要。

       作者建议，治疗前应积极筛查心血管风险因素（如糖尿病和高血压），并在淋巴瘤治疗期间和治疗后密切监测心脏功能。此外放疗与淋巴瘤相关死亡的概率较高相关，但接受放疗的患者很可能疾病更晚期，如体积较大的部位或对化疗部分反应。

       即使本研究存在缺陷，但仍是研究亚洲DLBCL患者生存率的最新和最大的多状态模型研究之一。

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