Melflufen+地塞米松RRMM 3期研究公布，这张旧船票是否还能登上客船?

基于HORIZON临床研究结果，美国FDA于2021年2月加速批准了PDC药物melflufen（Melphalan Flufenamide）联合地塞米松用于治疗既往接受过至少4线治疗的三重难治多发性骨髓瘤，但学者对此药的观点仍有矛盾（当然，基于OCEAN研究，2021年10月Oncopeptides AB公司已经从美国市场撤回该药物，下面会谈到研究具体内容）。毕竟对于多发性骨髓瘤这种尚未找到治愈方法的恶性肿瘤，人们既希望获得另一种药物，也可能因其作用不够强大而持怀疑态度。

近日，The Lancet Haematology报道了Melflufen +地塞米松对照泊马度胺+地塞米松治疗来那度胺MM的验证性3期研究（OCEAN）结果，该研究在既往接受过2-4线治疗的来那度胺难治性患者中比较了Melflufen+地塞米松与泊马度胺+地塞米松(n = 495)。尽管在早期使用Melflufen+地塞米松，但其总缓解率仍不显著（33%[95%CI 27-39]；80/246例患者达到≥PR），与泊马度胺-地塞米松组相似（27%[22-33]；67/249例患者中有67例达到≥PR）。Melflufen+地塞米松组的PFS更长（中位6.8个月），泊马度胺+地塞米松组为4.9个月（HR=0.79[95%CI 0.64-0.98]，p = 0.032），虽然PFS有近2个月的改善，但是其对照组无法反映当前的标准治疗方案，从而导致人们对其与既往研究的临床相关性产生了质疑。

此外，令人惊讶的是Melflufen +地塞米松对照泊马度胺+地塞米松在OS也未显示出优势，且OS结果与PFS的获益存在分歧：Melflufen+地塞米松组的OS在数值上更短但不显著（中位OS为19.8个月，而泊马度胺+地塞米松组为25.0个月；HR=1.10[95%CI 0.85-1.44]，p = 0.47）。

此外，在研究过程中观察到无进展生存事件率低于预期，促使研究者在未正式修订方案的情况下将招募目标从450例修订为495例，以达到研究需要。

一项计划外的事后分析表明，这一非预期结果是由既往接受过auto-HSCT的患者队列所驱动。在该亚组(n = 245)中，尽管PFS相似，但使用Melflufen+地塞米松后OS显著缩短（中位16.7个月vs泊马度胺+地塞米松组31.0个月,HR=1.61[95%CI 1.09-2.40]，p = 0.017）。相比之下，在未经auto-HSCT患者中，melflufen可延长PFS（中位数9.3个月vs 4.6个月,HR=0.59[95%CI 0.44-0.79]；p = 0.0004）和OS（中位21.6个月vs 16.5个月），尽管OS未达到统计学差异（HR=0.78[95%CI 0.55-1.12]，p = 0.18）。

此外与泊马度胺+地塞米松相比，melflufen+地塞米松组更常见因AE导致的延迟给药（60% VS 44%）或减量（47% VS 15%）。并且与泊马度胺组105例(42%)患者相比，Melflufen组165例(67%)患者需要生长因子支持，表明Melflufen诱导的血液学毒性可能阻碍它与其他骨髓瘤治疗的协同合作。

除了上述可能诱因，其他因素也可能部分解释PFS和OS的不一致：melflufen组未接受melflufen治疗的患者数为18，是泊马度胺组未接受泊马度胺患者的6倍；melflufen组后续接受含Dara挽救治疗的比例也低于泊马度胺组（29% VS 48%）。

OCEAN的研究者推测，在既往暴露于大剂量美法仑（即auto-HSCT亚组）的患者中Melflufen组的OS较差，可能是由于对大剂量烷化剂治疗耐药和进入研究时骨髓储备已经受损，导致对Melflufen的耐受性较差（毕竟其血液学毒性较严重）；在该子集中，Melflufen组发生更多的治疗后死亡（14/112 [13%]vs 泊马度胺组10/118 [8%]）。即使如此，两个亚群（auto-HSCT后vs未auto-HSCT）内不同生存结局的原因仍尚未完全阐明。

正是基于OCEAN研究结果，Oncopeptides AB在FDA针对Melflufen安全性的沟通后决定在美国将其退市，不过公司并未放弃Melflufen全部的市场，2021年4月16日，该司已向欧洲药品管理局 (EMA) 提交了一份新药上市申请，以获得有条件地批准上市。

除了Melflufen，近期涉及RRMM的部分研究结果也差不多，均是因试验组的OS更差而停止了研究，例如，免疫调节药物（泊马度胺）与免疫检查点抑制剂（K药）联合的策略已被大量放弃，而venetoclax联合方案也在谨慎评估中。

NCCN指南曾纳入Melflufen+地塞米松用于≥4线RRMM，但检索最新的4.2022版发现，已将其除名。

这一张旧船票，看来暂时还不能登上RRMM的客船。

参考文献

1. Melflufen for multiple myeloma: a promise unfulfilled?Lancet Haematol. 2022 Jan 12;S2352-3026(22)00002-3

2. Melflufen or pomalidomide plus dexamethasone for patients with multiple myeloma refractory to lenalidomide (OCEAN): a randomised, head-to-head, open-label, phase 3 study.Lancet Haematol. 2022 Jan 12;S2352-3026(21)00381-1

3.https://www.cancernetwork.com/view/melphalan-flufenamide-withdrawn-from-us-market-following-discourse-with-fda

4.https://www.biospace.com/article/releases/oncopeptides-submits-application-for-conditional-marketing-authorization-of-melflufen-in-the-eu/