放疗能否安全的与免疫联合？看看JAMA Oncology的大数据怎么说

放疗与免疫治疗是肺癌常见的治疗手段，两者联合具有协同作用，但是，放疗与免疫的联合是否增加不良反应发生的风险？针对这一问题，近期《JAMA Oncology》发表了美国FDA基于企业递交的上市临床研究数据进行了一项荟萃分析。

这项研究纳入了截止2019年共计68项递交到美国FDA的与免疫治疗相关的临床研究数据，根据患者在放疗后90天内是否接受免疫治疗分为两组并按照1:1的比例进行倾向得分匹配，研究主要评估严重不良反应(SAE)发生率是否存在差异，评估的药物则包括了Atezolizumab、Avelumab、Cemiplima、Durvalumab，Ipilimumab、Nivolumab以及Pembrolizumab等常见药物，接受免疫和未接受免疫治疗的人群分别为1733例和13956例。 

结果发现，两组任何级别不良反应发生率的差异从0%(粒细胞缺乏)至8%(乏力)，平均差异为1.2%。而3度及以上不良反应发生率的差异从0.01%至2%不等，差异同样无统计学意义。

而对于肺癌来说，放疗与免疫的联合最令临床担心的就是放射性肺炎，那么这一不良反应的发生率是否存在差异呢？在这一荟萃研究中，未接受放疗、90天内接受放疗和90天后接受放疗的患者，1-5级放射性肺炎的发生率分别为3.8%、6.8%和3.6%，只相差了3个百分点不到；而临床更为关心的3-4级肺炎，三组的发生率分别为1.1%、1.9%和1.2%，几乎也不存在差异；三组分别有1.4%、2.7%和1.1%的患者因为放射性肺炎而导致治疗终止。

三组放射性肺炎的发生率

这一研究数据和PACIFIC研究的数据非常相似，在该研究中，免疫治疗组和安慰剂组任何级别肺炎/放射性肺炎的发生率分别为33.9%和24.8%，其中3度及以上肺炎/放射性肺炎的发生率分别为3.4%和2.6%。

PACIFIC研究中放射性肺炎发生率 

因此，通过这些数据的间接比较，我们会发现：免疫和放疗以续贯的形式进行联合，虽然可能增加严重放射性肺炎的发生率，但是，增加的绝对比例仅在1%-2%之间，是临床可接受的范围，尤其是当两者间隔超过90天的时候，联合与单纯免疫治疗导致的肺炎发生率已经没有区别，临床可以安全进行联合。 

但是，跳出这篇文章本身，如果免疫和放疗同时进行，放射性肺炎的发生率如何呢？这个问题，从KeyNote-799研究和NICOLAS研究中或许可以得到答案。在KeyNote-799研究中，局部晚期且不可手术切除的患者，在标准同步放化疗的基础上进一步联合K药，队列A和队列B的任何级别肺炎发生率分别为22.3%和21.6%，其中，3度及以上肺炎的发生率分别为6.3%和5.9%，已经在数据上出现了明显提高；而NICOLAS研究则是探索了O药联合同步放化疗在局部晚期不可手术患者中的疗效及安全性，在该研究中，3度及以上肺炎的发生率更是高达11.7%。

KeyNote-799研究中放射性肺炎的发生率 

因此，放疗与免疫治疗可以安全联合，而联合的时间窗是关键，间隔越长似乎安全性越好，间隔超过90天，已经不会明显增加放射性肺炎的发生几率；90天以内虽然仍会增加放射性肺炎的发生风险，但是严重放射性肺炎的增加百分比仅在1-1.5%左右；而如果放疗与免疫同期联合，则会明显增加放射性肺炎发生风险，此时，需要更加谨慎的评估患者的获益与风险。 

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