《临床肿瘤研究》：免疫治疗中的PD-1耐药如何解决？

免疫治疗一直是其他治疗耐药后的首选治疗方法，毫不夸张得说，免疫治疗是现在治疗方法中最有希望攻克恶性肿瘤的治疗方法。 免疫治疗中的PD-1抑制剂应用广泛、疗效持久。然而，PD-1耐药不可避免。 根据相关研究结果，免疫治疗在总体人群的有效率约为20%，并且在这部分受益的患者中，有15%~35%的患者在接受免疫治疗后出现疾病进展，也就是耐药了。     

PD-1药物为什么会耐药？

PD-1耐药的具体机制，主要分为原发性耐药和获得性耐药。 原发性耐药：是指肿瘤一开始对PD-1抑制剂不起反应，这也是PD-1抑制剂单抗的有效率约20%，且大部分肿瘤患者接受免疫治疗后并不能临床获益的原因。 肿瘤产生PD-1原发性耐药可能机制为机体本身抗原免疫原性不足、抗原提呈功能障碍、不可逆的T细胞耗竭、IFN-γ信号的抵抗和免疫抑制。 获得性耐药：是指肿瘤曾经对PD-1抑制剂起效过，但肿瘤最后复发或者进展。这解释了为什么部分患者在PD-1抑制剂治疗起初效果很好，但最终会复发或进展。 肿瘤产生PD-1获得性耐药机制：PD-1抑制剂治疗时，通过肿瘤细胞上特定基因或通路的表达或上调，从而导致肿瘤微环境中免疫细胞的浸润以及功能受到抑制。 研究表明，有15%~35%的患者会在PD-1抑制剂治疗起效后出现肿瘤的耐药和进展

解决方案一：联合治疗增强肿瘤识别

针对TMB低的免疫原性不足和MSI稳定型抗原呈递障碍的患者，可以通过联合放疗，化疗，溶瘤病毒，肿瘤疫苗等方式增加抗原识别。 联合化疗：肿瘤明显缩小 《临床肿瘤研究》（CRR）杂志一项基础与临床综合探索性试验结果表明：吉西他滨和PD-1抗体配合可发挥较好的协同作用。 在这篇论文里，2个晚期恶性间皮瘤患者，单独使用PD-1抗体或者单独用吉西他滨化疗均无效，明显表现为PD-1原发性耐药，但接受PD-1抗体联合吉西他滨治疗后，肿瘤明显缩小。 联合溶瘤病毒：获得疾病稳定 溶瘤病毒疗法是对天然存在的致病力较弱的病毒进行基因改造形成溶瘤病毒，选择性在肿瘤细胞中复制，导致肿瘤细胞裂解与死亡。 2021年2月，苗立云教授和他的团队在国际期刊《Thorac Cancer》上发表的论文表明，溶瘤病毒可改善PD-1耐药患者的疗效。 研究表明，患者不仅在肿瘤疗效评估中显示疾病稳定，而且功能状态评分从最初的4分改善到了1分。 目前，国际上已有对初始免疫耐药患者进行溶瘤病毒联合 PD-1 的临床一线治疗，特别是黑色素瘤和头颈部肿瘤患者。  联合癌症疫苗：延长患者生存期 2020年4月1日，OSE Immunotherapeutics公司宣布其新型抗癌疫苗Tedopi在非小细胞肺癌的Ⅲ期临床试验取得了积极结果； 入组的PD-1耐药患者二线或三线治疗中使用Tedopi疫苗，一年的总生存率达到46%，远超预设的25%，比接受标准化疗方案的患者要高10%！ 接受Tedopi疫苗治疗的晚期NSCLC患者的中位总生存期（OS）达到17.3个月，并具有可控的安全性。 不得不说，Tedopi为PD-1治疗耐药后的患者提供了新的选择和希望。 

解决方案二：激活免疫系统，消灭肿瘤

CMP-001是一种人工合成的类病毒颗粒，可激活肿瘤组织中负责呈递抗原的浆细胞样树突状细胞，能改善将抗原呈递给杀伤肿瘤的T细胞的过程。 一项I期临床研究表明，CMP-001联合PD-1治疗PD-1耐药的晚期黑色素瘤患者，获得了24%的客观反应率。 

解决方案三：TIL疗法实现持久缓解

针对多免疫检查点异常表达的T细胞耗竭，或可使用多种抑制剂阻断逃逸通路来逆转T细胞耗竭。 过继性细胞疗法（TILs疗法）可增加T细胞浸润联合免疫检查点抑制剂来解决耐药问题。 在美国AACR会议上，一项由美国知名癌症中心莫菲特癌症研究中心（H.Lee Moffitt）开展的基于TIL细胞治疗的Ⅰ期临床结果公布： 在12名PD-1耐药的非小细胞肺癌患者中，TIL疗法可达到25%的总缓解率，其中两名患者达到持久的完全缓解。 大部分患者在接受TILs治疗后，肿瘤病灶都有缩小，在接受治疗后的第一次CT扫描时，肿瘤病灶直径平均缩小38%。

解决方案四：抗体偶联药物使总生存期延长

顶级期刊《NEJM》公布：抗体偶联药物（ADC）Enfortumab vedotin可以结合膀胱癌标志物nectin-4，靶向杀伤肿瘤，目前已通过了III期临床。 研究纳入301例接受过铂类化疗和免疫治疗后出现PD-1获得性耐药的膀胱癌患者，患者在ADC药物治疗后中位总生存期达到了12.88个月 vs 对照组8.97个月； 研究证明：ADC药物可使免疫耐药患者生存期显著增长，死亡风险降低了30%，无进展生存期也更长。 

解决方案五：PD-1耐药？更换PD-L1完全缓解起效迅速

部分PD-1单抗耐药的患者更换PD-L1单抗药物后依然会有效。 因为机体会产生PD-1单抗耐药是因为机体对药物抗体自身的抗原属性产生了抗体。 《BMJ 》上的一篇报道，报告了一位晚期肺癌患者PD-1单抗耐药后，再换用PD-L1单抗药物阿特珠单抗达到了完全缓解的状态。 研究显示，患者一线治疗使用姑息性放疗+含铂双药化疗，仅4周期后就出现疾病进展； 二线治疗使用免疫治疗（PD-1 单抗）治疗后，最佳疗效评价部分缓解，但无进展生存期不足 9 个月； 三线治疗使用免疫治疗（PD-L1 单抗）治疗后，最佳疗效评价完全缓解，且起效迅速。 

解决方案六：靶向其它免疫检查点使肿瘤消失

PD-1治疗耐药的患者，可能对靶向其它免疫检查点的治疗有反应。 Siglec-15是一种类似于PD-1的免疫检查点分子，其表达与PD-L1互不影响。一项I期研究表明，靶向siglec-15的抗体NC318治疗了10位PD-1耐药的非小细胞肺癌患者，1位患者肿瘤完全消失，1位部分缓解，3位肿瘤稳定。

2018年1月，斯坦福大学的Ronald Levy教授和同事们在《科学·转化医学》上发布了他们的研究发现：联合两种免疫疗法，可使实验动物的癌症治愈率达到100%！

解决思路七：肠菌移植有奇效

很多研究中指出，免疫治疗联合大剂量广谱抗生素治疗时会因肠道菌群失调而降低治疗有效率。 以色列特拉维夫大学的研究重，将2位接受PD-1治疗后完全缓解的患者的粪便移植给了10位PD-1耐药的晚期黑色素瘤患者，并继续使用PD-1抗体Opdivo。 结果表明，10人中，1人的肿瘤完全缓解，2人的肿瘤明显缩小。表明肠道菌群移植可改善PD-1耐药的情况。 

PD-1耐药改善指日可待

如今，国内已有越来越多的PD-1 单抗药物应用于临床，随着PD-1大范围应用，引发的耐药问题也将越来越受重视。 这也说明免疫治疗还有很多上升空间，我们能通过多种机制让免疫治疗更有效果。虽然PD-1耐药的解决思路还需要进一步研究验证。 但可以预想，通过我们的努力，可以解决PD-1耐药难题，帮助患者克服困难，战胜肿瘤，改善生存状态。