文献速递丨腰椎融合术后加速康复：一项评估患者恢复质量的随机对照试验

本文由“徐医附院麻醉科”授权转载

1、 研究背景            

ERAS

ERAS（enhanced recovery after surgery）又称加速康复外科（fast-track surgery，FTS），最早由丹麦的两位普外科医生 Kehlet和 Wilmore于 2001年提出。旨在围手术期应用有循证医学证据的一系列优化措施，以减少或降低手术患者的生理及心理创伤，达到快速康复的目的。

ERAS是一种多模式，多学科的管理方法，手术患者将在医院经历的一切诊疗活动均应纳入到ERAS路径管理的范围之中。ERAS的实施需要一个团队，通常由外科医生、麻醉医生、ERAS协调员(通常是一名护士或一名医生助理)和来自外科病人护理单位的工作人员组成的。ERAS常常作为一个结构化框架，通过这个框架，可以在个人和卫生系统层面组织并提供循证的、标准化的护理。

ERAS管理路径的具体内容是要素化的，这些要素（elements）沿着患者的临床路径分布，并由医院内的不同部门和专业人员提供。

手术患者的共同特征是手术应激反应(stress  response to surgery) ，表现为器官功能的广泛变化。这些功能变化被认为是由创伤（Trauma）引起的内分泌代谢变化和几个生物级联系统(细胞因子、补体、花生四烯酸代谢、一氧化氮、自由基等)的激活介导的。 而通过实施ERAS获得积极结果的主要生理机制是调节手术的应激反应。患者避免了过度的分解代谢所带来的蛋白质丢失、肌肉力量损失以及细胞功能障碍。通过改善胰岛素抵抗，使得在机体在组织损伤期间细胞功能仍能发挥充分。

ERAS的应用主要开始于结直肠手术，但已被证明可以改善几乎所有主要外科手术的结局。在许多其他手术领域，包括肝脏手术、胰腺手术、胃和食道手术、胸外科手术、主要的泌尿道的手术及妇科、骨科和急诊手术，ERAS患者护理流程改进原则的实施已经取得了积极的临床结果。

（JAMA Surg 2017; 152:292–8）

既往有大量数据证实了通过ERAS取得的临床和经济收益，包括在不增加再入院率的情况下显著减少并发症和住院时间，用更少的阿片类药物改善镇痛，节约成本和提高患者满意度。 一篇发表在《Neurosurgical Focus》的系统综述表明：当ERAS方案应用于脊柱手术时，其在缩短住院时间、加速功能恢复、减少术后疼痛和节省成本方面也具有潜力。（     Neurosurg Focus 46 (4):E3, 2019）但综述的对象大多是回顾性队列研究，目前尚无随机对照试验研究脊柱手术增强恢复路径的优点，迫切需要更多的证据和更高质量的数据。 值得注意的是，ERAS方案强调手术终点的关键是恢复质量,而不是恢复速度。在已发表的文献数据中，大多将住院时间(Length of stay)和脊柱手术后的再入院(Readmission)时间，作为评估路径安全性和有效性的替代指标。然而，住院时间更可能反映的是出院的生物标准的集合，而不是真正的康复。 最近的一篇社论呼吁重新评估全球ERAS的研究方向，强调应减少将一个手术领域的方法和结果应用到另一个手术领域的常规外推，回归ERAS的核心原则——循证。其中最主要的是重新开展高质量的前瞻性研究，重点关注与患者相关的结果，并在研究中纳入生物合理性的证据。 目前尚无脊柱外科队列研究评估ERAS途径对患者恢复质量、中长期预后或手术应激相关血清标记物的影响。

QoR-40：

QoR-40是一份包含40个项目的问卷，评估手术和麻醉后恢复的五个维度:舒适度、情绪状态、自理能力、心理支持和疼痛。已经在临床和研究中得到验证，QoR-40评分在脊柱外科患者中的应用是有信度和效度的。 基于以上的的考虑，作者及团队设计了基于ERAS原则的1-2节段的开放式腰椎融合术的加强康复临床路径，并提出以下猜想： 与接受常规治疗的患者相比，随机接受ERAS路径治疗的患者在腰椎融合术后的QoR40得分更高。ERAS临床路径会影响疼痛评分、降低阿片类药物消耗、减少物理治疗的时间和住院时间，并可以在整体上调整手术应激反应相关血清标志物的水平。   

2、 研究方法           

主要结局：术后第3天QoR-40评分 

次要结局： 术后第1、2、14和56天和PACU(麻醉恢复后)的QoR-40得分。 术后第1天、3天及在PACU时的血清标志物(白介素6，c-反应蛋白和皮质醇)。 术后第1、2天的物理治疗时疼痛最高得分； QoR-40评分随着时间的变化趋势； 静脉PCA持续时间（duration）； 阿片类药物总消耗量 (mg)； 退出物理治疗的时间； 首次经口摄入的时间； 并发症发生情况； 单个护理要素及临床路径的整体的依从性；   

3、 统计分析          

意向性分析：

RCT中的意向性治疗分析(intention-to-treat analysis，ITT)，是指参与随机分组的对象，无论其是否接受该组的治疗，最终都纳入所分配的组中进行疗效的统计分析。该项原则强调，只要是参与了随机分配的病例，就应当纳入最后的结果分析。 与之相对应的是符合方案集分析（Per-protocol analysis, PP）。只对随机化入组后按规定完成了整个试验的研究对象进行分析，剔除了因各种原因违反方案、脱落或失访的病例。 RCT中，研究对象对干预措施可能有四种选择（如图）， 比较①+②与③+④就是ITT分析，即包括随机化后的所有研究对象，且不改变最初的分组。只比较②和③就是PP分析，即只对依从了干预措施的研究对象进行分析。

ITT分析维持了原来两组研究对象的可比性，并为统计学检验提供了可靠的基础。但ITT分析得到的结果一般是保守的，往往会低估干预措施的真实效果。 PP分析由于剔除了依从性差或不依从者，可能会高估干预措施的真实疗效。 

广义线性模型与广义估计方程： 应用统计模型的目的是为了透过随机误差观察自变量与因变量之间的本质联系，而随机误差也是有规律的，一般线性模型的基本假设之一是随机误差符合方差固定的正态分布，因而一般线性模型只能拟合因变量服从正态分布的资料，不适用于分类资料。 广义线性模型(generalized linear model，GLM)表示为：

与线性回归模型相比较，GLM有以下推广： 

（1）随机误差项不一定服从正态分布，还可以服从二项、泊松、负二项、伽马、逆高斯等分布，这些分布被统称为指数分布族。 

（2）引入联接函数(link function)：联接函数的作用就是对应变量作变换使之符合正态分布，变量变换的类型依应变量的分布不同而不同。 广义线性模型通过指定不同的联接函数，把指数分布族的众多模型统一到一个模型框架中，使其具有极大的灵活性和适用性。 广义估计方程（generalized estimating equations, GEE）是在广义线性模型的基础上发展起来的, 专门用于处理纵向数据等重复测量资料的统计模型, 包括不均衡的纵向数据（纵向数据中研究对象重复测量次数、重复测量间隔时间可能有不同, 使得纵向数据不均衡, 如队列研究中途研究对象失访）。

 1、模型的基本构成

2、作业相关矩阵 作业相关矩阵表示的是应变量的各次重复测量值两两之间相关性的大小。作业相关矩阵的形式常有以下几种： 

（1）等相关：又称可交换的相关，或复对称相关。假设任意两次观测之间的相关是相等的。这种假设常用于不依时间顺序的重复测量资料。 

（2）相邻相关：即只有相邻的两次观察值间有相关。 

（3）自相关：即相关与间隔次数有关，相隔次数越长，相关关系越小。 

（4）不确定型相关：即不预先指定相关的形式，让模型根据资料特征自己估计。 

（5）独立：即不相关，就是假设应变量之间不相关（多次观察值互相独立）。即独立结构或球形结构。 广义估计方程处理重复测量纵向资料的优势在于：应用条件较宽，可适用于多种类型的反应变量，如定量变量、分类变量、等级变量等，同时也可纳入多种类型的自变量。这很好地解决了纵向数据的相关性问题，利用了纵向数据中每次测量的结果，大大减少了信息的损失。 多重插补方法（ Multiple imputation methods ,MI）是一种基于重复模拟的处理缺失值的方法。

在面对复杂的缺失值问题时，MI是最常选用的方法，它将从一个包含缺失值的数据集中生成一组完整的数据集（通常是3到10个）。缺失值是基于数据中其它变量的分布，使用连续迭代插补方法插补缺失值。此时，标准的统计方法便可应用到每个模拟的数据集上，但插补的数据和原始数据都要做分析。通过组合输出结果给出估计的结果，以及引入缺失值时的置信区间。如果结果与插补前一致，表明数据缺失对结果影响不大，可以理解为敏感性分析。   

4、 研究结果            

主要结局：

术后第3天的平均QoR-40评分差异为9分(95% CI:( 0.4, 18);P = 0.041)，ERAS组患者报告的得分(179±14)高于常规治疗组(170±16)。 在术后第3天对QoR40评分缺失进行多重插补后，这种差异仍然显著(评分的平均差异为9分;95%CI：(0.2,17);P = 0.038)。

次要结局：

QoR40分数在两组中都随着时间的推移而上升，但在常规护理组中变化更大。ERAS组患者术后3天QoR40舒适度评分显著高于对照组。

增强恢复组患者术后3天QoR-40在舒适维度评分显著升高(纵向平均评分差异为4;95%CI(1,7);P = 0.008）在其他时间，两组间的亚维度得分没有其他差异。

术后第三天QoR40得分——两组间在不同维度上的纵向比较

与给予常规护理的患者相比，ERAS组患者的中位口服时间显著缩短(−3h; 95%CI,(−6,−0.5);P = 0.010)； ERAS组住院时间中位数为2.8天(四分位数范围为2.1至3.7)，常规护理组为3.1天(四分位数范围为2.8至4.8)； 达到物理治疗出院标准的中位时间在ERAS组为1.4天(四分位数范围，1.0至2.4)，在常规护理组为1.9天(四分位数范围，1.8至2.9)(P = 0.116)； 与常规治疗组(26人中有3人)相比， ERAS组(25人中有17人)在术后第0天完成了物理治疗。

在ERAS组中，静脉PCA使用的中位持续时间较短(P < 0.001），术后前24 h阿片类药物用量低于常规护理组(P = 0.030）; ERAS组术后第1天物理治疗最高疼痛评分较常规护理组低(P = 0.005) 。

患者依从性分析：

ERAS组对过程要素的整体依从性为92%。在常规护理患者中回顾性评估相同的护理要素，以确定两组间的交叉程度。

整体提供率最低的护理要素(给予少于20%的常规护理患者)是超前镇痛应用的加巴喷丁、术前教育和早期活动(分别在0、4和12%的常规护理患者中发现)。

不良事件报告：

两组并发症发生率均较低，恶心(P = 0.258)、呕吐(P = 0.668)、肠梗阻(P = 0.727)、精神状态改变(P = 0.999)、感染(1 / 1增强恢复患者)、或者两组之间的血栓栓塞事件(在一个增强恢复的病人中发现了一个深静脉血栓)的发生率无显著性差异。有两名ERAS组患者和一名常规护理患者出PACU后需要吸氧(P = 0.999)。

  5、 讨论       

结论： 在随机选择加速康复（ERAS）路径进行腰椎融合术的患者中，早期恢复质量显著提高。目前还不清楚哪些过程要素或要素的组合促成了最终研究结果所显示的益处。本研究结果支持ERAS途径优化腰椎融合术后恢复的潜力。 

讨论: 

（1）本试验结果指出术后第3天QoR-40评分的平均差异虽然具有统计学意义，但未能达到预定的最小临床重要差异（预定为12分）。这可能部分是归因于ERAS路径组和普通护理组之间护理要素的交叉。 

（2）该途径对住院时间、疼痛评分和阿片类药物使用的影响微乎其微，这表明疼痛可能不是限制脊柱手术后恢复的主要因素。 

（3）除了术后第3天的c反应蛋白外，研究者并未发现该途径对这些其它生物标志物有任何显著影响。这可能说明1-2节段腰椎融合术的手术应激反应的大小可能不足以揭示该通路对本研究中血清标记物的影响。 

局限性: 

1、盲法不完善。 

2、在常规护理中包括安慰剂或活性安慰剂成分既不符合伦理也不实际。两者都可能影响手术后的恢复、疼痛和阿片类药物的摄入。 

3、在ERAS路径和常规护理之间有很高的护理元素交叉率，这将倾向于证实零假设。 

4、这是一项在骨科专科医院进行的单中心研究，限制了结果的普适性。 

5、术前没有建立QoR40评分基线，不能完全排除术前QoR40-评分的基线差异是研究结果的原因。 6、两组术后并发症近乎缺失，但这个结果并不能归因于干预措施。

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