【上新了-第109弹】针对p53的siRNA是否可以预防高危患者心脏手术后的AKI

上新了

CLINICAL TRIAL

Circulation. 2021 Oct 5;144(14):1133-1144

doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.120.053029

背景

• 在多达30%接受心脏手术的患者中，由于缺血再灌注损伤 (ischemia reperfusion injury, IRI) 导致AKI。这些发生术后 AKI 患者的短期/长期死亡率和CKD发病率增加 

• IRI可以激活核转录因子p53，导致细胞生长停滞或死亡。在肾脏 IRI 中，p53 活化主要发生在近端肾小管上皮细胞中 

• Teprasiran 是一种合成的、化学稳定的小分子干扰核糖核酸（small interfering RNA，siRNA），可暂时抑制 p53 表达约 48 至 72 小时

• 先前在多个临床前模型中发表的结果表明，使用 siRNA 暂时抑制 p53 可降低 AKI 和器官衰竭的风险

概述

• 全称：Teprasiran, a Small Interfering RNA, for the Prevention of Acute Kidney Injury in High-Risk Patients Undergoing Cardiac Surgery: A Randomized Clinical Study

• 目标：这个2期临床研究旨在评估 teprasiran 对高危患者接受心脏手术后AKI的短期疗效和安全性

受试者

入组标准：

• 年龄≥45 岁 

• 计划进行择期心脏外科手术并且至少具有以下 AKI 危险因素之一：年龄 >70 岁，eGFR <60 mL·min –1 ·1.73 m –2、糖尿病、蛋白尿或充血性心力衰竭病史 

• 接受单一手术的患者，即单纯冠状动脉旁路移植术 (CABG) 或单瓣膜手术，需要有≥2 个 AKI 危险因素 

• 在进入研究前 4 周内具有稳定的肾功能 •

排除标准：

• 接受急诊手术、经导管主动脉瓣植入术或经导管主动脉瓣置换手术 

• 术前血流动力学不稳定

干预措施

安慰剂组

（n=176，手术时给与等渗盐水）

vs.

teprasiran 组

（n=165，手术时给与teprasiran 10 mg/kg 单次静脉推注）

试验流程图

结局评估

主要终点事件

术后第 5 天出现AKI的发生率

次要终点事件

• AKI 的严重程度和持续时间 

• 术后 90 天时主要肾脏不良事件的复合终点(MAKE90) 

结果

1

基线资料

• 两组患者的基线特征、人口统计学和合并症具有可比性（见下表） 

• 平均年龄为 73.3 岁，大多数患者肥胖，平均体重指数为 30.3 kg/m2， 53% 的患者在研究开始时有肾功能不全，39% 有蛋白尿 

• 安慰剂组中糖尿病患者的比例相对teprasiran 组更高（34.7% 对 22.4%）

2

结果

主要终点事件

• 发生 AKI 的患者数量在安慰剂组为 82 例（49.7%）vs teprasiran 组 58 例（36.9%）（绝对风险降低，-12.8% [95% CI，-23.5 至 -1.8]；优势比，0.58 [95% CI，0.37–0.92]；P = 0.02）

次要终点事件

• teprasiran 治疗组的 AKI 严重程度显着减少

• teprasiran 治疗组的AKI 持续时间更短

• 两组术后 90 天时主要肾脏不良事件基本相似（安慰剂 19.3% vs teprasiran 20.9%，P = 0.71）

不良反应

• teprasiran 和安慰剂治疗的患者的不良反应事件频率和类型相似。最常见的 AE 是胸腔积液 (36.4%) 和心房颤动 (33.7%) 

• 在第 90 天之前，teprasiran 组有9名（5.5%）vs 安慰剂组11名（6.3%）（P = 0.72 ）死于严重不良反应；在第 90 天和第 365 天之间，teprasiran 组有4名患者 vs 安慰剂组11名患者死于严重不良反应（P = 0.17）

评价

意义：

• 接受心脏手术的高危患者中，teprasiran 治疗的患者早期AKI的发生率较低，并且没有安全问题 

• p53 的肿瘤抑制功能可能会引发潜在的恶性肿瘤风险。在迄今为止使用 teprasiran 进行的所有临床试验中，长达1年的监测未发现恶性肿瘤发生率增加 

• 该研究为将来的 3 期研究打下坚实基础 

• 在大型随机、对照实验中，这是第一个干预措施显示出治疗或预防 AKI 的功效

局限性：

• 19 名 (5.6%) 随机分配的患者由于缺少基线肌酐值而无法评估 

• 本研究中的 AKI 主要是 1 级，很少有 2 级或 3 级事件。尽管 teprasiran 组 2 级和 3 级 AKI 的发生率在数值上分别比安慰剂组低 33% 和 63%，但没有统计学意义。同样对 MAKE90 终点或死亡率的评判也有同样的问题。未来的研究需要确认 teprasiran 是否可以改善这些结果 

• 该研究仅包括 1 名接受非体外循环手术的患者。因为有体外循环手术患者的AKI发生率高于非体外循环患者，任何结果外推到非体外循环手术的患者都应谨慎进行 

• 尽管各组之间的 AE、SAE 和死亡率相似，但样本量太小，无法排除罕见安全事件的不平衡

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