伊布替尼联合奥妥珠单抗用于一线慢淋的3期研究最终结果公布

慢性淋巴细胞白血病  

慢性淋巴细胞白血病（CLL）的一线治疗目前已基本进入无化疗时代，BTK抑制剂在CLL的治疗中已经全面替代传统的化学免疫治疗方案，含BTK抑制剂的联合方案显著提高了CLL患者的缓解深度，可能为CLL患者带来长期的无病生存，甚至治愈，联合方案的使用将会是未来CLL治疗非常重要的研究方向。

奥妥珠单抗在惰性淋巴瘤中疗效非常出色，目前已经进入中国并纳入医保，获批的适应症是滤泡淋巴瘤。奥妥珠单抗在CLL中疗效也非常优异，比如联合伊布替尼用于一线CLL的iLLUMINATE 3期研究便证实，中卫随访31.3个月后，与苯丁酸氮芥联合奥妥珠单抗相比，伊布替尼联合奥妥珠单抗珂显著改善无进展生存期，降低77％的进展或死亡风险；此外，伊布替尼联合奥妥珠单抗治疗高危患者（del(17p)，TP53突变，del(11q)和/或未突变的IGHV）也可降低85％的进展或死亡风险。伊布替尼联合奥妥珠单抗组的总缓解率为89％，而苯丁酸氮芥联合奥妥珠单抗组则为73％。上述数据曾发布于2018年ASH年会的口头报告部分，同时发表在《柳叶刀肿瘤学》杂志。

近期，《Heamatologica》杂志发表了iLLUMINATE研究中位随访45个月(最大52个月)的最终分析结果，此时伊布替尼联合奥妥珠单抗仍保持PFS获益，并且MRD阴性率高于对照组（38% VS 25%），高危患者中也维持PFS优势。

研究设计

研究结果

PFS

伊布替尼+奥妥珠单抗组的PFS长于苯丁酸氮芥+奥妥珠单抗组（中位数：未达到 VS 22个月），降低了75%的进展或死亡风险(HR=0.25; 95% CI: 0.16-0.39; P<0.0001; 下图)。两组的42个月预估PFS率分别为74%和33%。

与整体患者类似，高危患者(del[17p]、 del[17p]/TP53突变、del[11q] 和/或未突变 IGHV)中伊布替尼+奥妥珠单抗组同样有PFS优势(HR=0.17; 95% CI: 0.10-0.28; P<0.0001)，预估的42个月PFS率分别为70%和12%。

高危患者中，如果排除del(17p)也不影响42个月的PFS率，分别为71%和14%。此外，无论IGHV突变状态如何，伊布替尼联合奥妥珠单抗均保持PFS获益（下图）。

伊布替尼联合奥妥珠单抗组内，del(17p)/TP53突变状态不影响PFS(HR=0.93; 95% CI:

0.32-2.69; P=0.895)。

缓解率

伊布替尼联合奥妥珠单抗(n=103/113; 91%)的ORR高于苯丁酸氮芥联合奥妥珠单抗(n=94/116; 81%)。

MRD缓解

伊布替尼+奥妥珠单抗组有101/113例患者（93例BM和90例PB）和苯丁酸氮芥+奥妥珠单抗组有92/116例患者（84例BM和60例PB）中获得了MRD评估结果。

伊布替尼+奥妥珠单抗组38%(43/113)的患者达到BM或PB MRD阴性(<0.01%)，而苯丁酸氮芥+奥妥珠单抗组为25%(29/116)(P = 0.033)。

治疗的前三年内，MRD累积阴性率可随时间而增加，然后保持稳定。

正如预期，鉴于两组在最初达到uMRD后的PFS差异，接受伊布替尼 +奥妥珠单抗的患者中60%在末次PB或BM检测期间维持uMRD状态，而接受苯丁酸氮芥+奥妥珠单抗的患者仅为31%。

伊布替尼+奥妥珠单抗组的累积MRD复发率（定义为既往达到uMRD后MRD≥1%）低于苯丁酸氮芥+奥妥珠单抗组（12% VS 24%）；伊布替尼+奥妥珠单抗组至MRD复发的中位时间为未达到，而丁酸氮芥+奥妥珠单抗组为37.5个月。

与之一致的是，在高危人群中，伊布替尼+奥妥珠单抗组维持uMRD的患者比例是苯丁酸氮芥+奥妥珠单抗组的2倍以上([n = 15/23]；65%vs[n = 3/11]；27%)，累积复发率也是前者低于后者(0%；[n = 0/23]vs 27%；[n = 3/11])。

OS

在最终分析时，两个治疗组均未达到中位OS(HR=1.08；95%CI: 0.60-1.97；P = 0.793)。

伊布替尼+奥妥珠单抗组的不良事件

根据试验方案伊布替尼为持续给药，因此伊布替尼+奥妥珠单抗组的治疗持续时间长于苯丁酸氮芥+奥妥珠单抗组（中位数：42个月和5个月）。

伊布替尼+奥妥珠单抗组最常见的AE（≥10%的患者）为中性粒细胞减少(44%)、血小板减少症(35%)、腹泻(35%)、咳嗽(29%)、输液反应(25%)和关节痛(24%)；最常见的≥3级AE为中性粒细胞减少(36%)、血小板减少症(19%)、感染性肺炎(9%)、房颤(6%)和发热性中性粒细胞减少(5%)。

≥3级AE在伊布替尼+奥妥珠单抗治疗的前6个月内的发生率最高，并通常随时间推移而降低，但高血压除外（下图）：0-1、1-2、2-3和3-4年≥3级高血压的患病率分别为2%(n = 2/113)、3%(n = 3/98)、4%(n = 3/84)和3%(n = 2/74)。然而，并无患者因高血压中止伊布替尼治疗。此外，任何级别房颤的发生率随时间可下降，0-1、1-2、2-3和3-4年分别为10%(n = 11/113)、10%(n = 10/98)、8%(n = 7/84)和9%(n = 7/74)；0-1、1-2、2-3和3-4年≥3级房颤的发生率分别为4%(n = 5/113)、2%(n = 2/98)、0%和1%(n = 1/74)。在发生任何级别房颤的17例患者中，仅1例患者因3级房颤停用伊布替尼。

伊布替尼+奥妥珠单抗组有5例(4%)患者发生7次大出血事件（2例1/2级、5例3级和0例4/5级事件），包括导管部位血肿、瘀斑、呕血、咯血、术后血肿、硬膜下血肿和外伤性血肿。大出血导致1例患者停用伊布替尼（2级咯血）。

在中位42个月的伊布替尼治疗期间，导致1例以上患者伊布替尼停药的唯一AE是血小板减少(n = 2)。

15%的患者因AE降低伊布替尼剂量，导致伊布替尼降低剂量的主要原因是中性粒细胞减少（5%的患者），且多数AE（包括≥3级AE）可在降低剂量后恢复。 

总结

与苯丁酸氮芥+奥妥珠单抗相比，伊布替尼+奥妥珠单抗仍然是CLL/SLL患者的有效chemo-free方案，可带来持续疗效并显著降低疾病进展或死亡风险，包括在具有高危基因学因素的患者中，也证明了持续治疗较固定周期治疗的优势。并且持续每日一次给药时，伊布替尼长期治疗的耐受性良好，未观察到新的安全性信号。