新研究表明,“细胞死亡”并非不可逆

2022
01/15

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生物谷
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 细胞死亡是所有生物的基本生理过程。

To be, or not to be

——对细胞来说,这也是个问题。

       细胞死亡是所有生物的基本生理过程。其中,“细胞焦亡”(pyroptosis)作为程序性细胞死亡*(Programmed Cell Death,PCD)的一种重要表现形式,也是近几年才被科学家们发现并认定为关乎“细胞死亡”的主要类型之一。

*注:“程序性细胞死亡”指的是细胞在受到内/外的某种信号或某种因素刺激后,为了维持内环境稳定而自发产生的一种主动性“自杀”机制。

作为机体重要的天然免疫反应,这里所提到的“细胞焦亡”又被称为“细胞炎性坏死”。顾名思义,其通常是由感染引起,而目前人们所认识到的细胞焦亡形态主要表现为细胞不断胀大直至细胞膜破裂,并导致细胞内容物的胞外溢出,进而激活体内过度炎症的过程。

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Figure 1. 细胞在焦亡过程中的电子合成图像(图片来源:UIC)

       1月10日,美国伊利诺伊大学芝加哥分校(University of Illinois Chicago,UIC)的研究人员于《自然-通讯》(Nature Communications)在线发表了一篇题为“Gasdermin D pores are dynamically regulated by local phosphoinositide circuitry”的论文,并表明:长期以来,被科学界认为一旦启动就无法逆转的“细胞焦亡”过程,事实上竟然是可以“被停止”和“被控制”的!

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Figure 2. Gasdermin D pores are dynamically regulated by local phosphoinositide circuitry (图片来源:Nature Communications)

       论文作者之一Gray Mo是美国哥伦比亚大学医学院(Columbia University College of Physicians and Surgeons,P&S)的助理教授,他介绍道:检测活细胞焦亡机制的方法其实很难控制,因为它们是由不可预测的病原体所引发的,而这些病原体又会对不同的细胞和机体产生不同的影响。

     “细胞焦亡”涉及到一系列的生物化学反应,而在此过程中,一种叫做Gasdermin D的蛋白质发挥着至关重要的作用——其会在细胞膜上形成直径约21nm的大孔,从而破坏细胞的稳定性。值得注意的是,这些孔隙曾一度被认为是永久打开的,由此产生的渗透失衡具有极高的破坏性,能够驱动细胞迈向“死亡”。

       为了更全面且直观地了解细胞焦亡的过程,UIC的科学家们提出了一种大胆的假设:这种大孔是否可停止或可关闭?故在此项研究中,研究人员利用基因工程设计了一种光遗传学的Gasdermin D蛋白(optogenetically activatable human GSDMD),其C端自抑制域(autoinhibitory domain)在蓝光照射下切除并释放。由于“定制”的GSDMD能够对光作出反应,所以研究人员能够跳过不可预测的病原体行为和可变的细胞反应,于细胞实验中直接精确激活GSDMD“光响应”蛋白——即在分子水平上模拟了一旦细胞焦亡开始就会发生的情况。

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Figure 3. “光响应”Gasdermin D蛋白的结构域和方案 (图片来源:Nature Communications)

       研究显示,GSDMD孔隙的打开和关闭会导致高度局部性的钙耀斑(calcium flares),这与细胞中看到的其他受刺激的钙振荡不同。先前的研究表明,促炎细胞因子IL-1β会在富含磷脂酰肌醇二磷酸(PIP2,一种磷脂)的膜区域聚集,而此次研究同样支持了这一概念,即PIP2的富集标志着GSDMD优先插入并导致钙耀斑的位置。

       后续,体外记录和活细胞定量钙生物传感表明,孔隙介导的“钙进入”(calcium entry)会参与一个能够改变磷酸肌醇平衡的反馈回路,并有效地令孔隙产生“自闭合”现象(self-closing);此外,其他下游元素,如第二信使和膜电位也可能有助于改变孔隙的开合状态。

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Figure 4. 钙驱动的GSDMD孔隙动力学自我调节综述(图片来源:Nature Communications)

       通过观察各种情况下的孔隙后,研究人员发现:如果将细胞置于特定浓度的钙离子环境下,仅在几十秒内就会触发孔隙的关闭。这种蛋白质对外部环境产生的自动反应提供了证据,证明细胞焦亡可以进行动态的自我调节。 

       Gray Mo表示,这一结果表明“细胞焦亡”这一形式的细胞死亡过程并非单向性的,它实际上还配有一个“取消按钮”/“开关按钮”来终止或控制该进程的发展。

       而了解如何控制这一过程,则为药物研发开辟了新的思路——现在,科学家们可以开始寻找能够从两方面起到作用的药物(促进细胞死亡或限制细胞死亡),毕竟在过去,人们常常只考虑了其中的一个方面。

       研究人员希望能够通过这种方式更好地研究与“细胞死亡过程失常”(malfunctioning cell death processes)有关的疾病,比如癌症,以及可能因该过程所引起的炎症失控而导致的复杂感染情况。这些棘手的感染情况包括败血症(sepsis)和急性呼吸窘迫综合症(acute respiratory distress syndrome)等,而后者更是近两年所流行的新冠肺炎(COVID-19)的主要并发症之一。

参考文献:

[1]Nature Communications:

Gasdermin D pores are dynamically regulated by local phosphoinositide circuitry

https://www.nature.com/articles/s41467-021-27692-9

[2]University of Illinois Chicago:

Scientists uncover new information about cellular death process, previously thought to be irreversible

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关键词:
细胞,过程,研究,孔隙,细胞死亡

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