Dara联合/不联合化疗治疗R/R ALL的较大样本量报道

ALL   达雷妥尤单抗  

抗CD38单抗达雷妥尤单抗（Daratumumab，Dara）当前已在多国获批用于治疗多发性骨髓瘤，其在急性淋巴细胞白血病（ALL）中也得以探索，原理是ALL原始细胞常高表达CD38。当前在ALL，尤其是T-ALL患者中，复发/难治性疾病和MRD阳性疾病患者预后较差，后线治疗常有限。

临床前研究表明，达雷妥尤单抗单药治疗或联合化疗ALL人类异种移植模型中均具有显著活性，一些病例报告也表明，达雷妥尤单抗在R/R和MRD阳性ALL患者中具有抗白血病活性，但由于患者数量较少和阳性结局偏倚，无法得出关于该药物对ALL临床影响的任何稳健结论。

为了深入探索达雷妥尤单抗在R/R或MRD阳性ALL中的疗效和安全性，意大利17家医疗机构进行了一项回顾性、观察性研究。本研究纳入了2018年12月至2020年12月期间至少3次达雷妥尤单抗给药的R/R或MRD阳性T-或B-ALL或淋巴母细胞淋巴瘤(LBL) 成人和儿童患者。

达雷妥尤单抗以MM给药方案（即16 mg/kg每周一次给药8次，然后每两周一次给药8次，然后每月一次给药直至疾病进展）单独给药或与联合化疗。共同主要终点为达雷妥尤单抗治疗后患者的总缓解率(ORR)和总生存期(OS)，其他终点为达雷妥尤单抗给药后的安全性和桥接异基因造血细胞移植(allo-HCT)。    

患者

研究共纳入20例患者，其中13例T-ALL，4例B-ALL，1例MPAL（混合表型急性白血病），2例LBL（1例B系，1例T系）。其中11例前线接受GIMEMA LAL1913强化儿童样方案治疗；患者既往中位治疗线数为3，从诊断到达雷妥尤单抗给药的中位时间为13个月；9例患者既往接受过allo-HCT；启动达雷妥尤单抗治疗时，80%存在骨髓复发（孤立或伴髓外复发）。患者情况具体如下

给药方案：11例为达雷妥尤单抗单药，9例为联合化疗，联合方案的详情如下

结果

ORR为20%（4例）：2例患者达到MRD阴性CR，1例CR伴MRD持续存在，1例PR。见下表。此外，4例缓解患者中，有3例为T-ALL（均为达雷妥尤单抗单药治疗）。

达雷妥尤单抗输注2-6次后缓解，中位至缓解时间为4周。

4例患者（2例缓解，2例难治性）在达雷妥尤单抗治疗后继续接受allo-HCT。

缓解患者的特征总结见下表。

作者还探索了与治疗反应相关的潜在因素，发现BM血液学复发(P = 0.013)、血小板计数较低(P = 0.019)和循环原始细胞百分比较高(P = 0.034)的患者不太可能缓解，而ECOG体能状态较好(P = 0.019)和既往接受治疗线较少(P = 0.022)的患者缓解较好。BM MRD阳性（伴或不伴髓外受累）与更好的ORR相关，但未达到统计学显著性(P = 0.088)。

最后，作者评估了淋巴母细胞上CD38表达与治疗反应的潜在相关性。在18例可评估病例中，CD38阳性和平均荧光强度在缓解者和非缓解者之间无显著差异（中位数分别为96.5%vs 95.6%，P = 0.9和16,800 vs 12,800；P = 0.51）。

末次随访时，除1例患者外，19例患者已停止治疗，2例患者仍存活并处于CR状态。整个队列的中位OS为4周，3个月OS率为25%（下图）。

研究中未观察到非预期毒性，仅发生1例2级输液反应

总结

本研究是接受达雷妥尤单抗治疗的ALL患者的最大系列研究，进一步强调了在R/R和MRD阳性病例中的潜在活性，证实了达雷妥尤单抗在R/R和MRD阳性ALL中的潜在活性和安全性，并表明该药物应尽可能在早期使用，而非多线挽救治疗后使用。

虽然在B-ALL中，单克隆抗体和CAR-T细胞疗法的出现逐渐改变了治疗现状，但用于R/R和MRD阳性T-ALL的治疗选择仍不令人满意，这也是本研究中T系疾病的高发病率（总计14/20例患者）所强调的背景。

虽然本研究中患者的ORR和OS相对较低，但原因也在于大多数患者既往接受过多线治疗，ECOG较差，疾病负荷较高（事实上，其中几例患者已被所有临床试验排除）。即使如此，在单药或与化疗联合输注药物2～6次后，部分患者仍可迅速获得缓解，且有趣的是，在髓外病变的患者中也存在缓解。

尽管受到数量较少，作者仍可以分析达雷妥尤单抗缓解的潜在预测因素：高ALL负荷患者（即BM血液学复发和循环原始细胞患者）不太可能从治疗中获益，而达雷妥尤单抗对体能状态良好和疾病不太晚期的患者是有效的。事实上，更好的选择患者以及早期使用（例如，在MRD阳性病例中）似乎对获得有意义的结果至关重要。

作者还评价了开始达雷妥尤单抗治疗前淋巴母细胞上的CD38表达，未发现与缓解显著相关。

与MM相比，输注反应的发生率低于预期，且无非预期毒性。