新的降糖途径被发现！胰岛素百年霸主地位或被挑战！

“糖尿病是一场前所未有的疾病大流行，更糟的是，情况可能正在失控。”

       21世纪糖尿病早已席卷全球，并随着生活和饮食习惯的改变，成为继心脑血管疾病、恶性肿瘤之后影响人类健康的第三大因素。在中国，成年人有超过1.14亿糖尿病患者，占全世界糖尿病患者四分之一。

       这是一种古老的疾病，早在2000多年前的中医典籍中，就有关于本病的记载。书中描述这类病人的尿是甜的，并具有口渴、多饮、多尿、多食等临床症状，后期患者往往疲乏、消瘦，故谓之“消渴症”，并且提出营养过剩及肥胖与糖尿病的发病密切相关。

       然而，古人的认识与该病的本质还有不小的差距，这种状况直到19世纪才有了明显的进步，1869年一名德国医生Paul Langerhans发现人体胰腺存在“胰岛”，能够分泌胰岛素，由此揭开了糖尿病近代研究的序幕。

      1922年，弗雷德里克·班廷（Frederick Banting）等人首次成功地从动物胰腺中提取出胰岛素并应用于临床，挽救了无数糖尿病患者的生命，班廷医生也因此获得了诺贝尔医学奖。胰岛素的发现和使用，为数百万糖尿病患者打开了一扇通往生命和希望的大门。从那时起，在胰腺中产生的胰岛素就被认为是治疗糖尿病的主要策略。

       随后的100年来，胰岛素在糖尿病治疗中始终处于“霸主”地位，长盛不衰。然而近期，另一种来源于脂肪的激素分子对这一霸主地位“发出了挑战”。

       2022年1月4日，美国索尔克研究所的研究人员在Cell子刊 Cell Metabolism 上发表了题为：FGF1 and insulin control lipolysis by convergent pathways 的研究。他们发现脂肪组织中产生的一种物质——外源性成纤维细胞生长因子1（FGF1）能够通过抑制脂肪分解来调节血糖。它与胰岛素不同的作用机制使得FGF1可以更为安全和成功地降低胰岛素抵抗患者的血糖。

（图片来源：Cell Metabolism）

       随着人们的进食，脂肪和葡萄糖进入血液，胰岛素将其从血液中输送到肌肉和脂肪组织中予以利用或储存。当胰岛素缺失或受体敏感度不足时，患者血液中的葡萄糖和脂肪酸含量异常升高，加剧了糖尿病和肥胖症的发生和发展。

       前期的研究表明，注射FGF1可显著降低小鼠的血糖水平，慢性FGF1治疗可缓解胰岛素抵抗，但工作原理一致是个谜。此次研究小组调查了这些现象背后的机制以及它们之间的联系。

       首先，他们发现FGF1和胰岛素一样能够抑制脂肪分解，调节肝脏葡萄糖的生成。这些相似性令研究小组不禁怀疑：FGF1和胰岛素是否使用了相同的信号途径来调节血糖？

FGF1-FGFR1信号通路是一种调节脂肪分解的新途径。adR1KO：FGF1受体敲除鼠（图片来源：Cell Metabolism）

       众所周知，胰岛素通过PDE3B抑制脂肪分解。考虑到PDE3B是一种启动信号通路的酶，为此研究小组对一系列相似的酶进行了测试，惊讶地发现FGF1使用了一种不同的途径——PDE4，来抑制cAMP-蛋白激酶A轴，这在机制上将其与胰岛素通过PDE3B的抑制作用分开。

体内FGF1诱导的血糖降低依赖于PDE4 图片来源：Cell Metabolism

       最后，研究人员对其中的分子机制展开了研究，发现FGF1调控脂肪分解的作用是通过诱导 PDE4D S44位点的特异性磷酸化来实现的，并且，该位点受进食—快速周期的调节。

胰岛素和FGF1调节血糖机制图 （图片来源：Cell Metabolism）

     “这种机制可以算作第二种循环通路，具有平行路径的所有优点。”研究第一作者、埃文斯实验室博士后研究员根杰尔·桑卡尔（Gencer Sancar）说道，“在胰岛素抵抗中，胰岛素的信号传导会受到影响。然而，通过使用不同的信号级联，可以保证在其中一个不工作的情况下，另一个可以正常运转。”在胰岛素抵抗发生的情况下，FGF1将通过PDE4抑制脂肪分解，降低血糖水平。

胰岛素和FGF1处于两个调控血糖的并行通路 （图片来源：索尔克研究所）

       不得不说，这一研究“刷新”了人们对血糖调节的认知，使得糖尿病治疗迈向了一个新征途。尽管血糖调控的分子机制已经被科学家们玩明白了，但治疗药物仍然是糖尿病治疗的一个重大难点。其中，2型糖尿病患者由于无法有效利用胰岛素，治疗情况显得犹为棘手。

       Tirzepatide是由礼来开发的一种新型的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP，又名：胃抑制多肽）受体和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体双重激动剂。GIP和GLP-1均为肠道分泌的激素，能够促进胰岛素分泌。Tirzepatide将两种促胰岛素的作用整合至一个单分子中，代表了治疗2型糖尿病的一类新型药物。

  Tirzepatide （图片来源：Diabetes Metab Syndr Obes.）

      近日，Tirzepatide治疗2型糖尿病的3期SURPASS-4（NCT03730662）临床试验的详细结果发表于国际顶级医学期刊《柳叶刀》，研究发现在2型糖尿病和高心血管风险的人群中，与甘精胰岛素长期治疗相比，Tirzepatide长期治疗控制血糖作用更显著，低血糖发生率更低，并且安全性更高！

（图片来源：The Lancet）

       这项3期试验在14个国家的187个中心开展进行，最终纳入了2002名成人患者。这些患者已接受过二甲双胍、磺脲类药物或SGLT2抑制剂的任意组合治疗但HbA1c不达标（7.0%-10.5%）且已确定患有心血管疾病或心血管事件风险升高。患者1:1:1:3随机分组，其中3组分别接受每周一次皮下注射Tirzepatide 5 mg、10 mg和15 mg，另1组接受每天一次皮下注射甘精胰岛素。

       在52周时，Tirzepatide不同剂量注射组的HbA1c降低率均明显高于甘精胰岛素组。并且，Tirzepatide治疗组HbA1c水平持续降低长达104周。与甘精胰岛素相比，Tirzepatide组每日、餐前和餐后平均血糖水平较基线降低更多。这些结果表明Tirzepatide的疗效优于甘精胰岛素。

       此外，在52周时，Tirzepatide组患者平均收缩压和舒张压降低，而甘精胰岛素组升高。Tirzepatide组患者血清甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇和非高密度脂蛋白胆固醇水平呈剂量依赖性降低。与甘精胰岛素组相比，Trirzepatide组没有增加 MACE-4 事件（心血管死亡、心肌梗塞、中风、不稳定型心绞痛住院）的风险。

首次出现MACE-4的时间

（图片来源：The Lancet）

       总的来说，在2型糖尿病合并高心血管风险的人群中，与甘精胰岛素相比，Tirzepatide在整体血糖控制和体重减轻方面表现出优越性和可持续性。据悉，礼来公司已向美国食品和药物管理局（FDA）提交了Tirzepatide（LY3298176）的新药申请（NDA），此外，该公司也向欧洲药品管理局（EMA）提交了Tirzepatide的营销授权申请（MAA）。

       我们希望今后科研人员更多的研发出像Tirzepatide一样安全有效的药物，造福千万糖尿病患者。

参考文献：

[1] FGF1 and insulin control lipolysis by convergent pathways. Cell Metab. 2022 Jan 4;34(1):171-183.e6. doi: 10.1016/j.cmet.2021.12.004.

[2] Tirzepatide versus insulin glargine in type 2 diabetes and increased cardiovascular risk (SURPASS-4): a randomised, open-label, parallel-group, multicentre, phase 3 trial. Lancet. 2021 Nov 13;398(10313):1811-1824. doi: 10.1016/S0140-6736(21)02188-7.

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