CLL年轻患者初始治疗方案的多中心2期研究的更长期的随访结果

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 第63届美国血液学年会（ASH）于2021年12月11日-14日在美国召开。三度医学特设【ASH 2021】肿瘤心脏病学专栏，精选数篇肿瘤心脏病学相关内容，邀请 大连医科大学附属第一医院 的 赵德婉 教授进行解读，与医学同道共享前沿动态资讯与研究结论。   

背景

通过非常长期的随访发现，FCR仍是除异基因移植外唯一被证明能为年轻、耐受化疗的（fit）IGHV突变型慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者提供功能性治愈重要机会的方案。

鉴于伊布替尼在广大fit、年轻CLL患者中具有良好的疗效和耐受性，我们设计了一线iFCR研究，探索时间限制性的新药联合化疗免疫疗法是否能够为CLL患者提供持久缓解，而不论IGHV是否存在突变。研究者曾报道，在16.5个月的中位随访中，iFCR方案治疗2个月（主要治疗终点），骨髓微小残留病阴性（BM-uMRD）的CR率为33%，并且84%的患者达到BM-uMRD的最佳治疗反应 (Davids et al., Lancet Haem, 2019)。

本文报告了随访时间更长的最新数据，所有患者均有机会在iFCR后完成2年的伊布替尼维持治疗。

 方法

 这是一项多中心、单臂、研究者赞助的2期试验（NCT02251548），招募了年龄≤65岁的CLL患者，不受IGHV突变状态的限制，所有患者均符合iwCLL治疗标准。   开始治疗后的7天中，每天予伊布替尼420毫克，继而伊布替尼联合FCR治疗，最多6个周期。治疗有效者继续接受伊布替尼维持治疗，BM-uMRD患者维持治疗2年后停止治疗。根据2008年iwCLL标准评估疗效，并根据CTCAE v4.03和iwCLL标准评估毒副作用。   主要目标是确定iFCR联合治疗2个月后达到BM-uMRD的完全缓解/非完全血液学恢复的完全缓解（CR/CRi）的比率。次要目标是评估治疗反应率、无进展生存率/总体生存率（PFS/OS）、伊布替尼维持治疗2年后的BM-uMRD率，以及安全性/耐受性。    

结果

在2014年10月至2018年4月期间，美国的9个中心共纳入85名患者。正如之前的报告，中位年龄为55岁（范围为38-65岁）。46/79名（58.2%）患者无IGHV突变。17p缺失和TP53突变分别出现在4/83（4.8%）和3/81（3.7%）患者中，其中2名患者同时存在这两种异常。完成的FCR治疗周期的中位数为6（范围为1-6）。 目前中位随访时间为40.3个月（范围3.1-76）。伊布替尼维持治疗周期的中位数是24（范围0-81）。通过ITT分析，在研究的任何时间点，BM-uMRD的CR率目前为55%（47/85名患者），BM-uMRD率的最高值仍然是84%（71/85）。伊布替尼维持治疗2年后，在有可及数据的患者中，CR/CRi、BM-uMRD和外周血微小残留病阴性（PB-uMRD）率分别为77%（44/57）、81%（50/62）和81%（55/68），没有基于IGHV突变状态的差异。在40个月的中位随访时间中，所有患者的PFS和OS分别为97%和99%（见下图）。 61名完成iFCR并在BM-uMRD状态下开始伊布替尼维持治疗的患者中，有13名（21.3%）出现了BM-MRD转阳，而MRD转阳的中位时间暂无统计结果。7名患者重新接受了伊布替尼单药治疗（5名是由于临床进展，2名是由于BM-MRD转阳而无临床进展），所有7名患者通过再次治疗获得了部分缓解（PR）。再次治疗的中位时间为12.8个月（范围为4.2-26.2），全部7名患者在再治疗中均无疾病进展。一名患者在进入伊布替尼维持治疗17个月后死于推定的心脏猝死。 在最新的安全性分析中，最常见的治疗相关3/4级不良事件为血液学相关，包括中性粒细胞减少40%（之前为35%），血小板减少32%（较既往数据无变化），和贫血11%（较既往数据无变化）。10名患者（12%，之前为9%）出现≥3级的中性粒细胞减少伴发热，20名患者（24%，之前为11%）出现≥3级的感染。8%的患者出现了任何级别的房颤，1名患者出现了室性心律失常。无严重出血事件发生。两名患者出现骨髓增生异常综合征（MDS），这两名患者在接受异基因移植后，现在都处于CLL和MDS的CR状态。没有患者发生Richter’s转化。  

结论

 在更长时间的随访中（中位数为40.3个月），大多数接受iFCR治疗的患者继续保持深度治疗反应，包括无IGHV突变的患者。iFCR方案在安全性方面与伊布替尼单药和FCR方案相当。这种限时治疗后复发的少数患者，均对再次单药伊布替尼方案有治疗反应。 iFCR值得在希望通过限时治疗获得功能性治愈的fit、年轻的CLL患者中进行比较研究的探索。

专家点评

 目前CLL仍是传统治疗不能治愈的疾病，对于年轻患者（≤65岁），需要能够达到深度缓解的限期治疗以减少治疗相关毒性，降低耐药突变的发生率，节省治疗费用。对于IGHV突变的年轻CLL患者，FCR方案能够使其达到最长12.8年的无进展生存，即功能学治愈，但BM-uMRD的CR率不到20%。伊布替尼在无IGHV突变及合并其他不良预后因素的患者中能够获得治疗反应，但需要长期治疗以控制疾病进展。   该研究的治疗方案结合了伊布替尼能够克服高危不良因素以及FCR具有功能性治愈CLL的可能性的优点，BM-uMRD的CR率高达55%，且疾病进展后单药伊布替尼治疗均可获得PR，40个月随访时间所有患者的PFS和OS分别为97%和99%，为fit、年轻的CLL患者获得更长的无进展生存提供新的可能方案。心血管副反应是伊布替尼最常见的副反应之一，发生率＞10%的副反应包括高血压（发生率随治疗时间累积）、周围性水肿，1%-10%的副反应包括心房颤动、心房扑动、心力衰竭、脑血管意外、短暂性脑缺血发作、室性心律失常、室颤、室性早搏、室性心动过速等。   因此，治疗过程中的心血管相关指标的监测尤为重要，应用该方案治疗的过程中，对于具有心血管事件高危因素或者已发生心血管事件的患者，将伊布替尼调整为心血管风险较小且疗效相当的阿卡替尼（acalabrutinib）可能为一种治疗选择。  

【参考文献】

Blood (2021) 138 (Supplement 1): 640. https://doi.org/10.1182/blood-2021-146624

  图文设计：三度医学 彼岸 排版编辑：三度医学 Simin 责任编辑：三度医学 May     

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