抗血小板药物未能改善住院中度 COVID-19患者的生存

来自ACTIV-4a 研究的数据表明替格瑞洛或氯吡格雷联合肝素未能预防中度 COVID 患者的异常凝血

COVID-19导致左图中多发肺栓塞 (PE) 和主动脉弓中的大血栓形成的异常凝血病例。图片由 RSNA 和 Margarita Revzin 等人提供

一项新研究揭示：尽管现有抗血小板药物类 P2Y12 抑制剂可阻断血小板激活并防止凝血，但未能改善病情相对温和的 COVID-19住院患者的临床生存或减轻疾病的严重程度。所有纳入研究的患者还接受了肝素，这是一种常用的抗凝血药物，可以改善凝血异常患者的临床预后并以与P2Y12抑制不同的机制预防血栓的发生。

11 月 15 日在美国心脏协会 (AHA) 科学会议上远程公布的一项最新临床研究，即加速 COVID-19 治疗干预和疫苗-4 (ACTIV-4a) 临床试验的结果提示：上述两种P2Y12 抑制剂（替格瑞洛 (Brilinta) 和氯吡格雷 (Plavix)）均未能降低患者的住院天数及无心血管或呼吸支持的天数。该项研究由纽约大学格罗斯曼医学院和匹兹堡大学的研究人员领导，围绕 P2Y12 展开，这一蛋白位于血小板表面，一旦接收到合适的信号会激活血小板，从而使得血小板粘附性增强并易于形成血凝块。

在COVID-19疫情大流行的早期，凝血异常被认为是导致新冠患者病情加重的主要因素之一。该病毒被认为会引发免疫细胞的涌入（炎症），从而破坏血管内壁细胞，从而触发血小板参与血凝块形成，这一过程在正常情况通常可以防止出血，但会导致血管堵塞进而加重新冠患者的病情。研究作者表示：越来越多的证据表明，异常凝血和相关炎症会促进组织死亡，导致COVID-19 病毒比引起普通感冒的病毒更为致命。

作为本研究的共同通讯作者杰弗里 S. Berger, 博士，担任了纽约大学朗格健康中心心血管疾病预防中心主任，同时也是纽约大学格罗斯曼医学院医学和外科教授表示：“虽然对大多数患者是安全的，但 P2Y12 抑制剂与肝素抗凝联合使用时，既未增加新冠患者的生存机会，也未能减少他们无需心血管或呼吸器官支持的天数，而我们本来冀期望能观察到抗凝治疗的益处，但该研究的数据仍然回答了该领域的重要问题。”

继续寻找 COVID-19的有效抗凝血治疗

本研究纳入的所有562名非危重病的住院患者，无论是否接受 P2Y12 抑制剂，都接受了肝素治疗，此前的一项研究提示：肝素治疗可避免中度 COVID-19 患者对器官支持的需求并促进其出院。肝素可阻断多种细胞释放的多种蛋白质（包括凝血酶）参与的复杂凝血过程。尽管有这种临床潜在获益，但在之前的研究中接受肝素治疗的 COVID-19 患者中仍有超过 20% 发生死亡或需要重症监护。

鉴于这些限制，人们已将血小板抑制作为一种针对COVID-19心血管问题的潜在干预手段，因为它已被证明可以对抗导致冠状动脉阻塞和心脏病发作的异常凝血。基于上述原因，该研究中的患者被分为两组，随机选择一半接受 P2Y12 抑制剂，另一半则不接受，持续干预14天或直到患者出院，以较早达到终点者为准。

干预疗效的主要研究终点是结合院内死亡率的量表进行评估的无器官支持天数，对于最终存活并出院的患者则评估其住院21天内无需心血管或者呼吸支持的天数。主要的安全终点是出血，因为已知血小板抑制剂会使身体止血困难。

总体而言，P2Y12 抑制剂组的 218 名（74%）患者和对照组的 211 名（78%）患者在不需要器官支持的情况下幸存至实验终点。随机接受 P2Y12 抑制剂治疗的参与者中有 2% 发生大出血，未接受抑制剂治疗的参与者中有 0.7% 发生大出血。

新的临床研究将评估P-选择素抑制剂 Crizanlizumab预防COVID新冠患者的异常凝血

展望未来，正在进行的 ACTIV-4a 试验将继续评估 P2Y12 抑制剂对于新冠危重症患者的疗效，而非已经实施项目的中度新冠患者。此外，Berger 博士表示：ACTIV-4a 试验的另外两个研究将于 2021 年 11 月启动，测试其他可能减少血栓和改善小血管功能的药物的疗效，其中一种是P-选择素抑制剂crizanlizumab。

ACTIV-4a研究项目主席、纽约大学格罗斯曼医学院临床科学高级副院长，同时也是该研究论文的共同通讯作者，Harold Snyder 家族心脏病学教授 Judith S. Hochman博士表示：“我们正在锁定 COVID-19导致血管损伤的真正机制，靶向 P-选择素和 SGLT2 抑制可能会同时阻断血小板和内皮细胞的活化，并改善 COVID-19患者小血管的功能异常—而P2Y12 抑制剂仅针对血小板”。

该团队最近发表了另一项研究，该研究发现，除外血小板信号，血小板与血管内皮细胞之间通过 P-选择素的异常交互可能会驱动异常凝血，从而导致COVID-19 重症患者的器官损伤。另一种药物是 SGLT2 抑制剂，它是一种治疗糖尿病的药物，已被证明可以改善非糖尿病患者的心血管预后。

“当研究人员研究 COVID-19 中严重凝血的机制时，我们正在寻找靶向干预一种或多种炎症途径的能力，以帮助患者更快康复并避免严重的临床事件发生，” 国家心脏，肺和血液研究所（NHLBI）血液疾病和资源部主任Keith Hoots博士补充道，“ACTIV Initiative 项目旨在做到这一点，快速且能够灵活地启动、扩展或停止治疗。”

译者简介

贺治青

海军军医大学第二附属医院

贺治青，海军军医大学第二附属医院心血管内科副主任医师、副教授。CCI三期学员。

先后主持并参与了包括973子项目、国家科技重大专项子课题、国家自然基金重点项目、国家自然基金重大项目培育项目、上海市医学领军人才、上海市优秀学术带头人项目在内的十余项课题的研究工作。发表SCI论文22篇。获得专利授权12项（发明专利3项、实用新型专利9项）。

成果获上海市康复医学科技奖一等奖、上海市科技进步奖一等奖、中国中西医结合学会科技进步奖一等奖等。

兼任中国人民解放军医学科学技术委员会心血管内科专业委员会青年委员。

本期策划：沈雳

责任编辑：陈宝麟

本文作者：贺治青

后期制作：汪蕊

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