胆汁酸转运蛋白基因的组蛋白乙酰化在肝硬化中发挥重要作用

2022
01/13

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临床肝胆病杂志
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肝硬化是一种致命的肝脏疾病,纤维化是其关键特征。由于缺乏具有临床特征的遗传动物模型,迄今为止肝硬化的分子发病机制尚不明确,治疗方法也有限。 

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       肝硬化是一种致命的肝脏疾病,纤维化是其关键特征。由于缺乏具有临床特征的遗传动物模型,迄今为止肝硬化的分子发病机制尚不明确,治疗方法也有限。

       来自西班牙国家肿瘤研究中心的研究人员报道了第1个模拟人肝硬化的小鼠遗传模型,该模型由肝细胞特异性微球蛋白1 (MCRS1)诱导。利用该遗传工具与其他小鼠模型、细胞培养和人类样本,结合定量蛋白质组学、单核/细胞RNA测序和染色质免疫沉淀分析,对肝硬化机制进行研究。

       研究结果显示,小鼠肝细胞中MCRS1的缺失可调节胆汁酸(BA)转运体的表达,显著下调牛磺胆酸钠共转运多肽(NTCP),使胆汁酸在肝窦内聚集,从而通过核法尼酯X受体(FXR)激活肝星状细胞(HSC);FXR主要在人类和小鼠造血干细胞中表达。同样的,小鼠中NTCP的重新表达可以减少肝硬化,并且切除肝星状细胞中的FXR基因也可以抑制肝纤维化。

       机制上,MCRS1中SANT结构域的缺失可将组蛋白去乙酰化酶1 (HDAC1)从其组蛋白H3锚定位点逐出,增加胆汁酸转运基因的组蛋白乙酰化,调节其表达并干扰胆汁酸的转运。因此,人肝硬化的核MCRS1和NTCP表达降低。

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       本研究揭示了MCRS1作为一种重要的组蛋白乙酰化调节因子的功能,维持基因表达和肝脏稳态。MCRS1缺失可诱导胆汁酸转运蛋白乙酰化,干扰胆汁酸转运,从而导致肝星状细胞中FXR的激活。该轴代表了肝硬化主要的的信号转导通路,以此轴为靶向将对肝硬化的治疗有重要意义。

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关键词:
表达,胆汁,肝硬化,小鼠,乙酰化

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