中成药天外有天，日本汉方启示录

尽管中国有千年“国药”基础优势，“但中成药现代化方面，日本等多个国家都超越了我们”。

日本厚生劳动省2019年数据显示，在汉方出口额中，中国、瑞士、美国、韩国、台湾等国家或地区是汉方出口占比最大的五个地区。仅中、瑞、美三地出口金额就占比汉方出口总数的近80%。

对汉方制剂来说，量化为第一要义。如果确实无法鉴定的，就需要实验数据加以证明，化学一致性使其通过药材的种植、来源以及古籍出处做出先期评估，而不是“我觉得是”，或“古书觉得是”就能采纳。

文｜张羽岐 编辑｜尹莉娜 制图｜刘曦然 李紫雅 张羽岐 中药，正在成为整个医药产业最“火”的细分领域。   去年以来，包括《关于加快中医药特色发展的若干政策措施》等在内的一系列利好政策，将中药股屡屡推上涨停潮。   国家医保谈判药物经济学测算专家组组长、北京大学国家发展研究院学术委员会主任、北大全球健康发展研究院院长刘国恩教授不久前在接受《财健道》专访时谈到，尽管中国有千年“国药”基础优势，“但中成药现代化方面，日本等多个国家都超越了我们”。尤其在传统药物成分的技术提炼、标准化、安全性、方便性和依从性方面，值得国内学习。   在日本，一份补中益气汤，可以有14种，甚至几十种方子，针对不同的适应症，无论是药品用法，还是不良反应，详细程度可比西药。   在细分与详细之下，今天的汉方如果没有经过细致化、精细化的检验，是无法出现在日本的货架上和医疗机构中。    可是，中医药自公元5、6世纪被日本引入后，也一度经历混沌发展的黑暗时期。直到20世纪70年代《一般用汉方处方指南》的发布，以及紧随其后的GMP、临床检验，专利等制度的规范和医保扶持，才让中药在日本走上规范、合法的现代化发展之路，成为后来被广泛认可的的“汉方药”。   反观中国，尽管康莱特注射液、连花清瘟胶囊、复方丹参滴丸、扶正化淤片、桂枝茯苓胶囊相继在美国开展临床试验，但目前获批的植物药没有一款是国内所产。而1998年，天士力 （600535.SH） 的复方丹参滴丸正式以药品身份通过美国FDA的I期临床研究 （IND） 申请，20余年过去，这一流程尚停留在临床III期阶段。天士力出海20年，仍未结得果实。   他山之石，可以攻玉。了解日本汉方的正本崛起之路，即以史为鉴，厘清国内中医药产业发展的现实困境与破局方向。   当我们从传统医学向现代医学迈进，政策、市场都来了，颁布与落地能否同频共振，我们与日本又能否“同工同曲”？或许可以先一睹汉方的过去与未来。  

 01 历史的天空： “斩断手脚”VS重燃的汉方制剂   20世纪70年代，《一般用汉方处方指南》出世，几近绝迹80余年的日本汉方制剂重回“合法”地位。294种常用处方, 148种医用汉方制剂是更迭后的最新数据。   汉方一度式微，与明治维新直接相关。 1853年，美国海军准将佩里“黑船开国”，打开了日本现代化的大门。15年后，明治维新启幕，日本全面西化，由传统转身，拥抱现代文明，西医为中心的医疗制度确立。到19世纪末，汉方医学几乎被全面禁止，濒临灭绝。   本来，日本传统医学的分类中有自欧洲传来的“兰方” （由荷兰医学引入） 、独有“和方” （本土） 和早在5、6世纪就渐进由中国传入日本的中药方，即“汉方”。   当然，即便汉方与中医药一体同源，向其他古有的技术一样自朝鲜半岛传入日本，但当分化到不同的国家，特色分野逐渐显著。江户时代中期，古方派出现，成为今日日本汉方的开端，也使“汉方”临床医学得以发展。然而延续并非那么容易，古方派的极端，重建、杂糅 （兰方） 的过程中，人们也开始反思学派争斗和临床有效性到底何为第一位？   事实证明，临床的有效性才是重要的，这一点在后来对汉方制剂的临床检验中也再次佐证。   汉方制剂载于历史，当然也要陪着大环境走一遭，是否认可、是否利好，正如现在国内的政策，受其裹挟，亦受其左右。如果江户时代是其春秋少年时，那么明治维新就使它沦为末日黄花，一遭被踩死，想要复活恐怕要比草的生命更顽强些。   西医向上，“汉方”向下，七巧板不是天秤，只能一边在上，一边在下。此后几十年，“汉方”断断续续发展，保留汉医申请被第八届国会否决，犹如斩断手脚，即便中途零星发展，没有官方站台，医保保障，一切都是空谈。   直到20世纪70年代，由厚生劳动省药物局监制的《一般用汉方处方指南》重燃“汉方”希望。1976年，津村 （日本） 33种医疗用汉方制剂被纳入医保药价标准更加持了对“汉方”的重视与认可。   此后，医疗用汉方制剂全部纳入医保、制定日本汉方生药制剂协会"医疗用汉方浸膏制剂GMP"标准、日本东洋医学会专家通过日本专业医生学家认证组织认证，以及后续的产业化发展，都在诉说着漂洋过海到达日本的“汉方”并没有从此销声匿迹，而是独具特色的保留，并融入在日本医疗的血液中。  

02 从研发到生产： 产业化背后的细分逻辑   20世纪70年代，断档80年的汉方药在重新获得“合法身份”后，通过“官-产-学”的方式完成了汉方制剂从无序到有序的规范化、标准化过程。   根据日本官方的要求，汉方药一共分为三类，即一般用汉方药制剂 （OTC）（共294个处方，基本上来自《伤寒论》及《金匮要略》等中国传统医学的经典著作）、 药局制剂汉方药 （共185个处方，主要认可作煎剂及散剂）、 医疗用汉方制剂 （共148个处方，根据医师处方用于诊疗保险，并收载于《药价基准》） 。   一份补中益气汤可以分裂成14张方子 （甚至33张方子） ，并且详细分成了医疗用和其他用处，适应症点到点对号入座，何时服用，服用多少剂量都清楚的标出，几乎与拥有复杂化学式的西药产生同频共振的效果。   正如前面所说，尽管在外界看来148种医用汉方制剂少之又少，但它更多的体现是“小而美”，汉方的精细化程度做到了极致。   在148张医用汉方制剂中，经过PMDA官网查询共有695份医用制剂说明书，医疗汉方制剂的批文有约700个，集中的获批时间在上世纪80年代左右，可以说在《一般汉方处方指南》出台之后，各种政策也在相应的跟进。   审批、研发、生产、质量监管、销售像是人的五官缺一不可，无论丢弃哪一个，都犹如自断手脚。   1975年，日本又颁布了《一般用汉方制剂指南》，收录了处方210张，且对每一张处方的配伍、用法、用量、功能主治做了严格的划分和规定，成为汉方后续研发和生产的基础，如果无法跃过此条，那么后续的生产和销售也只是纸上谈兵、夸夸其谈了。 （汉方目前审批依据为：药审第804号通知《关于医疗用汉方制剂的受理规定》及药审2号第120号通知《关于与标准汤剂进行比较实验的资料》）   汉方医学课程、生药研究部、官方中药研究所、民间中医药研究会、药企，无论是官方还是民间，对于汉方研发的投入都不在少数。据最新数据统计，仅研发人员就占比近3万人，而在日本汉方销售Top10的药企中，平均研发费用从2002年的588亿日元增至2010年的1262亿日元。而作为日本汉方的龙头大哥-津村药业 （日本三大汉方企业：三共、津村、钟纺） 不仅在处方上占据优势，在研究研发投入上，总体也呈现上升趋势，仅研究研发费率就约为5%，而新药研发投入也占每年销售收入的10%-20%左右。    

而在国内，在2021年前三季度，著名的云南白药，——尽管营收近300亿元，研发占营收比仅为0.69%。与创新药企的高研发相比，中药企业九牛一毛的研发占比备受市场诟病。   当然只研发，单投入，如同只做鞋，而不检查鞋子到底好不好穿。如果不好穿，就去销售，前期的投入或许就白费了。   汉方能够广泛受到认可，就在于有一套完整的质量检测标准。 1976年，日本颁布《药品生产质量管理规范》 （GMP） ；2003年再次颁布《药用植物种植管理规范》；2012年颁布《生药及汉方生药制剂制造与品质管理相关基准》，自草药在土里时或培育阶段就开始进行严格的筛选，对草药的鉴别、含量的测定等进行全方位的检测，尤其是“凡是在日本药局方中明确规定成分含量的药材，在汉方制剂中必须符合，且要求测定指标的成分不少于3种”。   好的草药从“出生”就被选中，而无法通过筛选的草药，就再也无法纳入标准制药中。当然如果确实无法鉴定的，就需要实验数据加以证明，量化为第一要义。化学一致性使得其通过药材的种植、来源以及古籍出处先期评估，而不是“我觉得是”，或“古书觉得是”就能采纳。   当然严苛也不只如此，GMP、化学一致性只是一面，另一面是它的生物等效性。汉方恢复“合法”地位后，比照西药的EBM（双盲对照，随机分组，多中心观察）原则也开始在汉方中实施，临床功效不是说可以就可以，能够记载的每一个汉方都一一进行确认，确认其临床功效如何，安全性如何，并且生产厂家要提供汉方制剂 （成品） 、浸膏 （半成品） 与标准汤剂进行统一性比较的资料，用以做下一步一致性的验证。   或许在汉方制剂能够立足国内以及世界的背后，是其缺一不可的“五官”，好不好看不重要，重要的是将每一个器官都物尽其用。   

03 从OTC到医疗制剂 汉方药的产业化

从OTC到医疗制剂，汉方药的药产值在2014-2019年总产值在药品总产值中占比稳中带升，虽然2019年日本国内药品总产值骤增，影响了汉方药的占比，但仍占比1.88%。  

此外，据不完全统计，日本汉方药厂目前约有200家，汉方药制剂多达2000多种（药品流入市场的种类）。一份对于日本医生抽样调查显示，89%的日本医生会选择开具汉方药处方。在日本6万多家药店中，80%以上都经营汉方制剂。   左手OTC，右手医疗汉方制剂。与医疗保险绑定，由医生直接开出的医疗制剂或许更能突出汉方在日本的重要程度。   2020年，日本国内医疗用医药品市场约为10.3万亿日元 （约合5600亿人民币） ， 其中，医用中药制剂为1610亿日元 （约合88.96亿人民币） ，市场占有率仅为1.6%，但相比2006年增长了超50%。   从整体的趋势来看，2011-2020年，医用汉方制剂的增长率从未停止，甚至超过了整个药品市场。 其中，在整个汉方制剂中最大的玩家甚至是唯一玩家就是津村药业，仅医疗汉方制剂在国内市场就占比83.4%，从汉方在日本重燃之时，津村的地位就已经树立。  

当然上文所提即指医疗用汉方制剂，但整体上而言汉方不仅有医疗制剂，还有OTC等。日本汉方的发展也不能仅靠“闭关锁国”，医保加持，国民认可是一部分，而另一部分是在国际上广泛的受到认可，日本厚生劳动省2019年数据显示，在汉方出口额中，中国、瑞士、美国、韩国、台湾等国家或地区是汉方出口占比最大的五个地区。仅中、瑞、美三地出口金额就占比汉方出口总数的近80%。  

以2018年津村旗下的汉方销售情况为例，全年净销售额约为1200亿日元 （约合75亿人民币） ，处方药使用在汉方制剂更达95.3%。不仅在海内占据一席之地，海外拓展也在积极拓展，大建中汤、抑肝散、补中益气汤、六君子汤等十大畅销药销往美国、欧洲、韩国、东南亚以及中国台湾、香港等地的市场。   当然药品的出口也较为严格，如六君子汤在日本为第二类医药品，销售过程中需要专业医生或药剂师指导 （非强制） ，且需要面对面购买。 （日本药品包装分类：第一类医药品、第二类药品、第三类药品、保健机能食品、健康辅助食品） 。    

值得注意的是，汉方制剂出口强势的背后，与中国中药材的供应必不可分。 俗话说，药材好，药才好； 道地药材，疗效最好。 来自中国的生药，作为汉方制剂的基础原料，可以说是起到了决定性作用，其年使用总量约为2万吨，中国是其最大的原料产地，占比约为83%，日本国内约为12%。其他国家引进约占5%。 津村在中国设有自己的药材企业，与150多家中国药材供应商合作。   中国的相关出口亦在印证。相对于中成药出口的弱势 （出口在整体药品中出口额占比仅为6.75%） ，原料药出口处于强势地位。从2019年中药类商品出口概况来看，中国作为原料药大国，植物提取物、中药材出口占比靠前，全球出口额分别为23.7亿美元 （约合151.05亿人民币） 、11.37亿美元 （约合72.47亿人民币） 。中药材的出口以亚洲为主，占比约为85.7%，其中，日本排名第一，2019年全年出口约为2.4亿美元 （约合15.3亿人民币） 。   既然中国的中药材占到了汉方原料的83%，即可计算出2019年汉方原料总成本为18.36亿人民币 （15.3亿*1/0.83） 。与日本国内医疗汉方制剂约合89亿人民币的产出相比，其附加值超过80亿人民币 （89亿-18.36亿） 。日本国土面积狭小，原材料和销售市场两头在外，但作为工业强国，半个多世纪以来一直处于微笑曲线的上端，专司高附加值的加工生意。   此外，日本国内原材料价格高昂，2016年国内原料约3019日元/千克 （约合166元/千克） ，来自中国的中药材1570日元/千克 （约合86元/千克） ，价格仅为本地产的1/2，汉方利润因此更为丰厚。   而汉方制剂一面在外进口原料药、销往国外，一面像日本国内其他产品一样为汉方制剂做好专利的保驾护航，广撒专利网络。10943张中国古方中，328张得到国际的认可，据《世界专利数据库显示》，仅有0.3%的中国古方在国际上申请了专利，可以说是少得可怜。   日本政府于1885年就建立了专利制度，早期仅对药品制造进行专利保护，1976年扩大到对药品进行专利保护，包含化学物质保护、化学物质的医药用途、药用化学物质的制备方法、药品的外观设计、制药机械、药用植物及其提取物、生物制品、药用植物提取物的组方，但不包括以原药用植物为原料的中药复方。 据不完全统计，日本汉方制剂的专利申请占比约70%，而据美国的专利数据统计，1976—2003 年日本在美申请专利达38项，占美国专利总申请的16.2%。   处方、非处方的细分是治疗上的打法，但是产业上，能够在国内、国际皆有数据上的依据就不仅仅是专利一项能够左右的，产业背后的逻辑恐怕不能小觑。 

04 尾声

自1975年以来，虽然日本汉方制剂仍有需要遵循的古老法则，但早已迈进了现代医学文明中。   从传统医学到现代医学，有的地方是限制，如加拿大的全民医保只有少数传统医学，一些传统医疗仅能在私营医疗机构中看到身影；有的地方如韩国希望中草药能够融入现代医学。   草药这条赛道上不乏人群拥堵，有的还在奔跑，有的如德国早已完善，但如日本汉方，即便中途“斩断手脚”数十年，也逐渐走到前列。   就算是拥有西方医学奠基人希波克拉底的伯里克利时代，也并非一开始就知晓“体液学说”，草药仍旧是医治主要材料。即便当下槲寄生 （一种草药/毒药） 仍无法依据临床的视角进一步佐证它的癌症功效，但是当时它确实被证明具有药效，甚至1917年伊塔·韦格曼首次在苏黎世使用槲寄生来治疗癌症，使得槲寄生成了经证实并获承认为癌症治疗辅助成分。   “植物药与化药等其他药物成品并无不同”，这是德国1990年药品法的补充条款。 在此之前的1961年 （注：至1990年两德统一前皆指西德，即联邦德国） 德国就已将植物药列入药品法令中，此后数次修订法律对草药的质量、安全、效用进行标准性恒定。   148种医疗汉方制剂和294种日本汉方制剂是日本草药成药的精确数字。 而国内据不完全统计，中药材约5000余种，中药制剂超5000种。国内中药材虽然占据地理和历史优势，但是多数制剂不具名、不只其原理，而汉方制剂虽少，但精细化管理，能够入药或在市场流通，就早已在审批阶段加盖“红印”。   也一如上文所说，德国的植物药与现代医学的融入算早，体系也清晰，日本的汉方发展不晚，但趋于完善。   作为中草药的原料产地之一的中国。2021年政策似乎都在利好中医药的发展，市场似乎也在看好它的发展，那么研发、质量、审批、生产、成药五步法跟上了吗？   似乎还不好说。根据不多的数据记载，在国内中医药的药品中没有一款获FDA审批上市。1998年，天士力的复方丹参滴丸正式以药品身份通过美国FDA的I期临床研究 （IND） 申请，20余年过去，这一流程尚停留在临床III期阶段。天士力出海20年，仍未结得果实。   当政策利好、股市叫卖，然而研发、质量等其他与其不匹配时，利好中医药能够只看政策吗？   或许它只是盘出的包浆，吹起的气球，看到的只是外面的糖色，但一旦扎破了，就犹未可知了。   向后看汉方的历史，向前看汉方的发展，或许能有些新的奇思妙想。   （作者系《财经》研究员）   - END -

 参考资料

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【2】世界卫生组织传统医学战略2014-2023

【3】Drug Injury Compensation Plans. Johng·Fleming.  

【4】日本汉方药规范化、标准化的基本经验及对中药经典复方制剂产业发展的启示 | 写意报告. 同写意. 2018

【5】王诗恒,刘剑锋,秦培洁,董臻 & 党迎迎.(2021).日本汉方药产业管理现状概况. 世界中医药(02),351-354. doi:

【6】孙昱.(2020).日本汉方制剂的品种情况及管理模式分析. 中国临床药理学杂志(08),1041-1048. doi:10.13699/j.cnki.1001-6821.2020.08.028.

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