中成药天外有天,日本汉方启示录

2022
01/12

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财健道
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日本中成药发展现状

尽管中国有千年“国药”基础优势,“但中成药现代化方面,日本等多个国家都超越了我们”。

日本厚生劳动省2019年数据显示,在汉方出口额中,中国、瑞士、美国、韩国、台湾等国家或地区是汉方出口占比最大的五个地区。仅中、瑞、美三地出口金额就占比汉方出口总数的近80%。

对汉方制剂来说量化为第一要义如果确实无法鉴定的,就需要实验数据加以证明,化学一致性使其通过药材的种植、来源以及古籍出处做出先期评估,而不是“我觉得是”,或“古书觉得是”就能采纳。

文|张羽岐 编辑|尹莉娜 制图|刘曦然 李紫雅 张羽岐 中药,正在成为整个医药产业最“火”的细分领域。   去年以来,包括《关于加快中医药特色发展的若干政策措施》等在内的一系列利好政策,将中药股屡屡推上涨停潮。   国家医保谈判药物经济学测算专家组组长、北京大学国家发展研究院学术委员会主任、北大全球健康发展研究院院长刘国恩教授不久前在接受《财健道》专访时谈到,尽管中国有千年“国药”基础优势,“但中成药现代化方面,日本等多个国家都超越了我们”。尤其在传统药物成分的技术提炼、标准化、安全性、方便性和依从性方面,值得国内学习。   在日本,一份补中益气汤,可以有14种,甚至几十种方子,针对不同的适应症,无论是药品用法,还是不良反应,详细程度可比西药。   在细分与详细之下,今天的汉方如果没有经过细致化、精细化的检验,是无法出现在日本的货架上和医疗机构中。    可是,中医药自公元5、6世纪被日本引入后,也一度经历混沌发展的黑暗时期。直到20世纪70年代《一般用汉方处方指南》的发布,以及紧随其后的GMP、临床检验,专利等制度的规范和医保扶持,才让中药在日本走上规范、合法的现代化发展之路,成为后来被广泛认可的的“汉方药”。   反观中国,尽管康莱特注射液、连花清瘟胶囊、复方丹参滴丸、扶正化淤片、桂枝茯苓胶囊相继在美国开展临床试验,但目前获批的植物药没有一款是国内所产。而1998年,天士力 (600535.SH) 的复方丹参滴丸正式以药品身份通过美国FDA的I期临床研究 (IND) 申请,20余年过去,这一流程尚停留在临床III期阶段。天士力出海20年,仍未结得果实。   他山之石,可以攻玉。了解日本汉方的正本崛起之路,即以史为鉴,厘清国内中医药产业发展的现实困境与破局方向。   当我们从传统医学向现代医学迈进,政策、市场都来了,颁布与落地能否同频共振,我们与日本又能否“同工同曲”?或许可以先一睹汉方的过去与未来。  

 01 历史的天空: “斩断手脚”VS重燃的汉方制剂   20世纪70年代,《一般用汉方处方指南》出世,几近绝迹80余年的日本汉方制剂重回“合法”地位。294种常用处方, 148种医用汉方制剂是更迭后的最新数据。   汉方一度式微,与明治维新直接相关。 1853年,美国海军准将佩里“黑船开国”,打开了日本现代化的大门。15年后,明治维新启幕,日本全面西化,由传统转身,拥抱现代文明,西医为中心的医疗制度确立。到19世纪末,汉方医学几乎被全面禁止,濒临灭绝。   本来,日本传统医学的分类中有自欧洲传来的“兰方” (由荷兰医学引入) 、独有“和方” (本土) 和早在5、6世纪就渐进由中国传入日本的中药方,即“汉方”。   当然,即便汉方与中医药一体同源,向其他古有的技术一样自朝鲜半岛传入日本,但当分化到不同的国家,特色分野逐渐显著。江户时代中期,古方派出现,成为今日日本汉方的开端,也使“汉方”临床医学得以发展。然而延续并非那么容易,古方派的极端,重建、杂糅 (兰方) 的过程中,人们也开始反思学派争斗和临床有效性到底何为第一位?   事实证明,临床的有效性才是重要的,这一点在后来对汉方制剂的临床检验中也再次佐证。   汉方制剂载于历史,当然也要陪着大环境走一遭,是否认可、是否利好,正如现在国内的政策,受其裹挟,亦受其左右。如果江户时代是其春秋少年时,那么明治维新就使它沦为末日黄花,一遭被踩死,想要复活恐怕要比草的生命更顽强些。   西医向上,“汉方”向下,七巧板不是天秤,只能一边在上,一边在下。此后几十年,“汉方”断断续续发展,保留汉医申请被第八届国会否决,犹如斩断手脚,即便中途零星发展,没有官方站台,医保保障,一切都是空谈。   直到20世纪70年代,由厚生劳动省药物局监制的《一般用汉方处方指南》重燃“汉方”希望。1976年,津村 (日本) 33种医疗用汉方制剂被纳入医保药价标准更加持了对“汉方”的重视与认可。   此后,医疗用汉方制剂全部纳入医保、制定日本汉方生药制剂协会"医疗用汉方浸膏制剂GMP"标准、日本东洋医学会专家通过日本专业医生学家认证组织认证,以及后续的产业化发展,都在诉说着漂洋过海到达日本的“汉方”并没有从此销声匿迹,而是独具特色的保留,并融入在日本医疗的血液中。  

02 从研发到生产: 产业化背后的细分逻辑   20世纪70年代,断档80年的汉方药在重新获得“合法身份”后,通过“官-产-学”的方式完成了汉方制剂从无序到有序的规范化、标准化过程。   根据日本官方的要求,汉方药一共分为三类,即一般用汉方药制剂 (OTC)(共294个处方,基本上来自《伤寒论》及《金匮要略》等中国传统医学的经典著作)、 药局制剂汉方药 (共185个处方,主要认可作煎剂及散剂)、 医疗用汉方制剂 (共148个处方,根据医师处方用于诊疗保险,并收载于《药价基准》) 。   一份补中益气汤可以分裂成14张方子 (甚至33张方子) ,并且详细分成了医疗用和其他用处,适应症点到点对号入座,何时服用,服用多少剂量都清楚的标出,几乎与拥有复杂化学式的西药产生同频共振的效果。   17971642035680357 正如前面所说,尽管在外界看来148种医用汉方制剂少之又少,但它更多的体现是“小而美”,汉方的精细化程度做到了极致。   在148张医用汉方制剂中,经过PMDA官网查询共有695份医用制剂说明书,医疗汉方制剂的批文有约700个,集中的获批时间在上世纪80年代左右,可以说在《一般汉方处方指南》出台之后,各种政策也在相应的跟进。   审批、研发、生产、质量监管、销售像是人的五官缺一不可,无论丢弃哪一个,都犹如自断手脚。   1975年,日本又颁布了《一般用汉方制剂指南》,收录了处方210张,且对每一张处方的配伍、用法、用量、功能主治做了严格的划分和规定,成为汉方后续研发和生产的基础,如果无法跃过此条,那么后续的生产和销售也只是纸上谈兵、夸夸其谈了。 (汉方目前审批依据为:药审第804号通知《关于医疗用汉方制剂的受理规定》及药审2号第120号通知《关于与标准汤剂进行比较实验的资料》)   汉方医学课程、生药研究部、官方中药研究所、民间中医药研究会、药企,无论是官方还是民间,对于汉方研发的投入都不在少数。据最新数据统计,仅研发人员就占比近3万人,而在日本汉方销售Top10的药企中,平均研发费用从2002年的588亿日元增至2010年的1262亿日元。而作为日本汉方的龙头大哥-津村药业 (日本三大汉方企业:三共、津村、钟纺) 不仅在处方上占据优势,在研究研发投入上,总体也呈现上升趋势,仅研究研发费率就约为5%,而新药研发投入也占每年销售收入的10%-20%左右。   57821642035680780 

而在国内,在2021年前三季度,著名的云南白药,——尽管营收近300亿元,研发占营收比仅为0.69%。与创新药企的高研发相比,中药企业九牛一毛的研发占比备受市场诟病。   当然只研发,单投入,如同只做鞋,而不检查鞋子到底好不好穿。如果不好穿,就去销售,前期的投入或许就白费了。   汉方能够广泛受到认可,就在于有一套完整的质量检测标准。 1976年,日本颁布《药品生产质量管理规范》 (GMP) ;2003年再次颁布《药用植物种植管理规范》;2012年颁布《生药及汉方生药制剂制造与品质管理相关基准》,自草药在土里时或培育阶段就开始进行严格的筛选,对草药的鉴别、含量的测定等进行全方位的检测,尤其是“凡是在日本药局方中明确规定成分含量的药材,在汉方制剂中必须符合,且要求测定指标的成分不少于3种”。   好的草药从“出生”就被选中,而无法通过筛选的草药,就再也无法纳入标准制药中。当然如果确实无法鉴定的,就需要实验数据加以证明,量化为第一要义。化学一致性使得其通过药材的种植、来源以及古籍出处先期评估,而不是“我觉得是”,或“古书觉得是”就能采纳。   当然严苛也不只如此,GMP、化学一致性只是一面,另一面是它的生物等效性。汉方恢复“合法”地位后,比照西药的EBM(双盲对照,随机分组,多中心观察)原则也开始在汉方中实施,临床功效不是说可以就可以,能够记载的每一个汉方都一一进行确认,确认其临床功效如何,安全性如何,并且生产厂家要提供汉方制剂 (成品) 、浸膏 (半成品) 与标准汤剂进行统一性比较的资料,用以做下一步一致性的验证。   或许在汉方制剂能够立足国内以及世界的背后,是其缺一不可的“五官”,好不好看不重要,重要的是将每一个器官都物尽其用。   

03 从OTC到医疗制剂 汉方药的产业化

从OTC到医疗制剂,汉方药的药产值在2014-2019年总产值在药品总产值中占比稳中带升,虽然2019年日本国内药品总产值骤增,影响了汉方药的占比,但仍占比1.88%。   33781642035680950

此外,据不完全统计,日本汉方药厂目前约有200家,汉方药制剂多达2000多种(药品流入市场的种类)。一份对于日本医生抽样调查显示,89%的日本医生会选择开具汉方药处方。在日本6万多家药店中,80%以上都经营汉方制剂。   左手OTC,右手医疗汉方制剂。与医疗保险绑定,由医生直接开出的医疗制剂或许更能突出汉方在日本的重要程度。   2020年,日本国内医疗用医药品市场约为10.3万亿日元 (约合5600亿人民币) , 其中,医用中药制剂为1610亿日元 (约合88.96亿人民币) ,市场占有率仅为1.6%,但相比2006年增长了超50%。   从整体的趋势来看,2011-2020年,医用汉方制剂的增长率从未停止,甚至超过了整个药品市场。 其中,在整个汉方制剂中最大的玩家甚至是唯一玩家就是津村药业,仅医疗汉方制剂在国内市场就占比83.4%,从汉方在日本重燃之时,津村的地位就已经树立。   10791642035681173 59451642035681348

当然上文所提即指医疗用汉方制剂,但整体上而言汉方不仅有医疗制剂,还有OTC等。日本汉方的发展也不能仅靠“闭关锁国”,医保加持,国民认可是一部分,而另一部分是在国际上广泛的受到认可,日本厚生劳动省2019年数据显示,在汉方出口额中,中国、瑞士、美国、韩国、台湾等国家或地区是汉方出口占比最大的五个地区。仅中、瑞、美三地出口金额就占比汉方出口总数的近80%。   5771642035681488

以2018年津村旗下的汉方销售情况为例,全年净销售额约为1200亿日元 (约合75亿人民币) ,处方药使用在汉方制剂更达95.3%。不仅在海内占据一席之地,海外拓展也在积极拓展,大建中汤、抑肝散、补中益气汤、六君子汤等十大畅销药销往美国、欧洲、韩国、东南亚以及中国台湾、香港等地的市场。   当然药品的出口也较为严格,如六君子汤在日本为第二类医药品,销售过程中需要专业医生或药剂师指导 (非强制) ,且需要面对面购买。 (日本药品包装分类:第一类医药品、第二类药品、第三类药品、保健机能食品、健康辅助食品) 。   58091642035681700  

值得注意的是,汉方制剂出口强势的背后,与中国中药材的供应必不可分。 俗话说,药材好,药才好; 道地药材,疗效最好。 来自中国的生药,作为汉方制剂的基础原料,可以说是起到了决定性作用,其年使用总量约为2万吨,中国是其最大的原料产地,占比约为83%,日本国内约为12%。其他国家引进约占5%。 津村在中国设有自己的药材企业,与150多家中国药材供应商合作。   中国的相关出口亦在印证。相对于中成药出口的弱势 (出口在整体药品中出口额占比仅为6.75%) ,原料药出口处于强势地位。从2019年中药类商品出口概况来看,中国作为原料药大国,植物提取物、中药材出口占比靠前,全球出口额分别为23.7亿美元 (约合151.05亿人民币) 、11.37亿美元 (约合72.47亿人民币) 。中药材的出口以亚洲为主,占比约为85.7%,其中,日本排名第一,2019年全年出口约为2.4亿美元 (约合15.3亿人民币) 。   既然中国的中药材占到了汉方原料的83%,即可计算出2019年汉方原料总成本为18.36亿人民币 (15.3亿*1/0.83) 。与日本国内医疗汉方制剂约合89亿人民币的产出相比,其附加值超过80亿人民币 (89亿-18.36亿) 。日本国土面积狭小,原材料和销售市场两头在外,但作为工业强国,半个多世纪以来一直处于微笑曲线的上端,专司高附加值的加工生意。   27271642035681836 此外,日本国内原材料价格高昂,2016年国内原料约3019日元/千克 (约合166元/千克) ,来自中国的中药材1570日元/千克 (约合86元/千克) ,价格仅为本地产的1/2,汉方利润因此更为丰厚。   而汉方制剂一面在外进口原料药、销往国外,一面像日本国内其他产品一样为汉方制剂做好专利的保驾护航,广撒专利网络。10943张中国古方中,328张得到国际的认可,据《世界专利数据库显示》,仅有0.3%的中国古方在国际上申请了专利,可以说是少得可怜。   日本政府于1885年就建立了专利制度,早期仅对药品制造进行专利保护,1976年扩大到对药品进行专利保护,包含化学物质保护、化学物质的医药用途、药用化学物质的制备方法、药品的外观设计、制药机械、药用植物及其提取物、生物制品、药用植物提取物的组方,但不包括以原药用植物为原料的中药复方。 据不完全统计,日本汉方制剂的专利申请占比约70%,而据美国的专利数据统计,1976—2003 年日本在美申请专利达38项,占美国专利总申请的16.2%。   处方、非处方的细分是治疗上的打法,但是产业上,能够在国内、国际皆有数据上的依据就不仅仅是专利一项能够左右的,产业背后的逻辑恐怕不能小觑。 

04 尾声

自1975年以来,虽然日本汉方制剂仍有需要遵循的古老法则,但早已迈进了现代医学文明中。   从传统医学到现代医学,有的地方是限制,如加拿大的全民医保只有少数传统医学,一些传统医疗仅能在私营医疗机构中看到身影;有的地方如韩国希望中草药能够融入现代医学。   草药这条赛道上不乏人群拥堵,有的还在奔跑,有的如德国早已完善,但如日本汉方,即便中途“斩断手脚”数十年,也逐渐走到前列。   就算是拥有西方医学奠基人希波克拉底的伯里克利时代,也并非一开始就知晓“体液学说”,草药仍旧是医治主要材料。即便当下槲寄生 (一种草药/毒药) 仍无法依据临床的视角进一步佐证它的癌症功效,但是当时它确实被证明具有药效,甚至1917年伊塔·韦格曼首次在苏黎世使用槲寄生来治疗癌症,使得槲寄生成了经证实并获承认为癌症治疗辅助成分。   “植物药与化药等其他药物成品并无不同”,这是德国1990年药品法的补充条款。 在此之前的1961年 (注:至1990年两德统一前皆指西德,即联邦德国) 德国就已将植物药列入药品法令中,此后数次修订法律对草药的质量、安全、效用进行标准性恒定。   148种医疗汉方制剂和294种日本汉方制剂是日本草药成药的精确数字。 而国内据不完全统计,中药材约5000余种,中药制剂超5000种。国内中药材虽然占据地理和历史优势,但是多数制剂不具名、不只其原理,而汉方制剂虽少,但精细化管理,能够入药或在市场流通,就早已在审批阶段加盖“红印”。   也一如上文所说,德国的植物药与现代医学的融入算早,体系也清晰,日本的汉方发展不晚,但趋于完善。   作为中草药的原料产地之一的中国。2021年政策似乎都在利好中医药的发展,市场似乎也在看好它的发展,那么研发、质量、审批、生产、成药五步法跟上了吗?   似乎还不好说。根据不多的数据记载,在国内中医药的药品中没有一款获FDA审批上市。1998年,天士力的复方丹参滴丸正式以药品身份通过美国FDA的I期临床研究 (IND) 申请,20余年过去,这一流程尚停留在临床III期阶段。天士力出海20年,仍未结得果实。   当政策利好、股市叫卖,然而研发、质量等其他与其不匹配时,利好中医药能够只看政策吗?   或许它只是盘出的包浆,吹起的气球,看到的只是外面的糖色,但一旦扎破了,就犹未可知了。   向后看汉方的历史,向前看汉方的发展,或许能有些新的奇思妙想。   (作者系《财经》研究员)   - END -

 参考资料

【1】Integrated Report 2021     

【2】世界卫生组织传统医学战略2014-2023

【3】Drug Injury Compensation Plans. Johng·Fleming.  

【4】日本汉方药规范化、标准化的基本经验及对中药经典复方制剂产业发展的启示 | 写意报告. 同写意. 2018

【5】王诗恒,刘剑锋,秦培洁,董臻 & 党迎迎.(2021).日本汉方药产业管理现状概况. 世界中医药(02),351-354. doi:

【6】孙昱.(2020).日本汉方制剂的品种情况及管理模式分析. 中国临床药理学杂志(08),1041-1048. doi:10.13699/j.cnki.1001-6821.2020.08.028.

【7】丁腾,李耿,张红,彭修娟,党艳妮,王乐 & 刘峰.(2018).日本汉方药产业发展现状分析及思考. 中国现代中药(07),785-790. doi:10.13313/j.issn.1673-4890.20180609001.

【8】付非,陈爽,王莹,殷文涛 & 冯波.(2018).国外传统医学与现代医疗体系融合的理论基础与实践. 中国农村卫生事业管理(03),309-311. doi:

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关键词:
中成药,汉方药,汉方,日本

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