【肾世图卷】肥胖对肾脏的影响

 肥胖是一种慢性疾病，其发病率迅速增加

 从1975年到2016年，全球肥胖患病率几乎翻了三倍

    ✔ 2016年，世界成年人口肥胖率大约13%(男性11%，女性15%)

    ✔ 5-19岁儿童和青少年超重和肥胖的患病率从1975年的4%上升到2016年的18%以上

 肥胖是由长期的正能量平衡和过多的体脂肪量发展造成

 体重指数(BMI)虽然粗略，但提供了最有用简单的评判标准

表示儿童期和成年期超重和肥胖的定义

 很多研究均证实BMI是CKD进展的独立危险因素

荟萃分析显示肥胖(BMI增加1kg/cm2)使发生低eGFR的相对风险增加了1.28，白蛋白尿风险增加了1.51

01

机制

 肥胖引起的肾脏损伤的机制与其并发症相关，如高血压，胰岛素抵抗、2型糖尿病和动脉粥样硬化性血脂异常

 这些合并症通过炎症、氧化应激、RAAS上调、SNS活性增加等机制导致肾损伤和内皮功能障碍，最终导致肾损伤

1

血流动力学

 交感神经系统(SNS)的激活被认为在肥胖个体的高血压和CKD发病机制中起重要作用

图示肥胖中SNS激活的潜在机制

 肾素-血管紧张素系统

    ✔ 肥胖患者的血浆肾素活性显著增加

    ✔ 局部血管周围脂肪组织血管紧张素II增加

2

炎症

 肥胖个体游离脂肪酸(FFA)水平升高

    ✔ 增强血管a-肾上腺素能敏感性

    ✔ 抑制Na+K+ATP酶和钠泵增加血管平滑肌张力和血管阻力

    ✔ 激活表皮生长因子受体产生活性氧和蛋白激酶C

 脂肪细胞产生多种生物活性细胞因子

    ✔ 活性氧

    ✔ 促炎和炎症分子(白介素-1β、白介素-6、肿瘤坏死因子-α、C-反应蛋白)

    ✔ 血管生成因子(血管内皮生长因子）

    ✔ 止血调节化合物（纤溶酶原激活剂抑制剂-1、血栓素A2）

    ✔ 急性期反应蛋白（血清淀粉样蛋白A 蛋白、C反应蛋白）

    ✔ 活化B细胞核因子κ轻链增强子(NF-κB)和IκB激酶(IKK)

3

激素

胰岛素抵抗

    ✔ 导致肾小球高滤过、内皮功能障碍、血管通透性增加、血管生成和其他与蛋白尿相关的微血管损伤

    ✔ 高血糖激活晚期糖基化终产物(AGEs)产生，激活蛋白激酶C，增加转化生长因子β，诱导系膜细胞产生细胞外基质

    ✔ 胰岛素影响足细胞的形态和细胞骨架重塑

瘦素是一种小肽激素，在脂肪组织中产生并在肥胖者的血液中增加。循环瘦素与脂肪组织量相关联，并通过下丘脑活动调节食物摄入

    ✔ 瘦素可以改变胰岛素作用，诱导血管生成，减少内皮NO合酶，并与免疫系统相互作用

    ✔ 瘦素触发肾小球内皮细胞分泌TGF-β，作用于系膜细胞，诱导局灶性肾小球硬化和蛋白尿的发展

    ✔ 瘦素对肾脏的其他影响包括尿钠排泄、交感神经活动增加和活性氧的刺激

脂联素是一种脂肪组织衍生的肽激素，在肥胖受试者中减少，可作为脂肪分解因子并调节胰岛素敏感性

    ✔ 血浆脂联素水平与胰岛素水平呈负相关

    ✔ 脂联素敲除小鼠表现出依赖饮食的胰岛素抵抗和动脉粥样硬化

    ✔ 脂联素增加AMPK活性，降低足细胞通透性

Resistin是由单核巨噬细胞产生的炎症性脂肪因子

    ✔ 在GFR低的患者中增加????

    ✔ 患有高血压和糖尿病的成人中，循环Resistin水平与降低的肾小球滤过率和蛋白尿相关

4

内皮功能障碍和血管结构变化

 一氧化氮(NO)由内皮产生，可促进血管舒张、减少炎症和血小板聚集。肥胖与NO生物利用度降低有关，胰岛素抵抗的情况下，该途径被下调????

 高胰岛素血症会增加内皮素-1水平，导致血管扩张剂和血管收缩剂内皮因子之间的失衡，产生高血压

 血管细胞粘附分子1(VCAM-1)、细胞间粘附分子1(ICAM-1)和E-选择素增加单核细胞对血管壁的粘附，诱发动脉粥样硬化

总结

表示肥胖患者的血流动力学、肾脏和神经激素变化

02

临床后果

 肥胖对肾脏的临床后果，无论有无代谢异常，都涉及肾功能和结构

 在肾脏替代治疗和肾移植中，供体的可用性和移植物存活率也受到肥胖的影响

表示肥胖相关的肾脏结构病变和功能障碍

1

蛋白尿

 蛋白尿与肥胖或向心性肥胖之间存在显著关联，且在向心性肥胖时关联更高????

 在儿童和青少年中观察到与肥胖相关的白蛋白尿。在中度肥胖的青少年中，据报道患病率为2.4%，在重度肥胖中，3%出现蛋白尿，14%出现微量白蛋白尿，3%的GFR<60mL/min/1.73m2

2

亚肾病综合征和CKD

 肥胖相关性肾小球病是一种特征性综合征，根据亚肾病性蛋白尿、肾小球病和肾功能丧失进行分类。30%的患者通常没有肾病综合征水平的蛋白尿，对没有水肿、低白蛋白血症和高脂血症的情况下分类为亚肾病蛋白尿

 与非肥胖人群相比，肥胖与较高的CKD发病率相关

 对320,252名受试者，21年随访的队列研究中，与正常体重受试者相比，肥胖I至III级的ESKD风险分别增加3.57、6.10和7.07

 当评估CKD肾功能下降发展为ESKD的速度时，报告仍有争议。一些研究报告了肥胖症患者的下降速度更快，但也有研究并未证实

3

肾结石

 肥胖受试者中肾结石的患病率和发病率增加

 尿pH值降低、尿草酸、钠和磷酸盐排泄增加以及尿酸增加促进肾结石的发生

 其他因素，如胰岛素抵抗对肾小管H-Na交换的影响和促进尿液酸化的氨生成也与发病机制有关

 某些减肥疗法会使风险增加。如Roux-en-Y后，胃绕道对肠道草酸盐的吸收大大增加，需要通过减少膳食草酸盐摄入量和口服钙补充剂来预防肾结石的风险

4

肾脏替代疗法

 肥胖症的增加对肾脏替代治疗患者的护理提出了挑战，包括血液透析和腹膜透析

 血液透析

    ✔ 皮下组织的脂肪会导致血管通路出现问题并降低导管功能

    ✔ 肥胖患者需要增加透析时间或频率是必要的，且更难以达到干体重

 腹膜透析

    ✔ 导管故障和出口部位感染在肥胖患者中更为普遍

5

肾移植

 对于移植接受患者，肥胖使移植物功能延迟恢复、伤口感染和排斥的发生率增加

 对于移植活体供者，根据KDIGO的建议，如果BMI>30kg/m2，由于未来可能发展为高血压、糖尿病和ESKD的风险，应做出个体化的决定

6

肾癌

 肥胖与肾脏恶性肿瘤的风险增加有关

 与体重正常的参与者相比，超重参与者的肾癌风险增加了35%，肥胖参与者的风险增加了76%，与性别无关

 尚未找到对发病机制的明确解释

7

脂肪肾

 肾脏中异位脂肪的积累在过去几年中受到越来越多的关注

 除了肾内近端小管和肾小球的少量积聚外，肾窦和肾包膜周围的脂肪似乎在肥胖患者的肾功能障碍中起作用

 肾窦脂肪与CKD相关

 肾周脂肪增加肾小球静水压和肾素-血管紧张素-醛固酮系统的活性，促进肾脏损伤的进展

????图示脂肪压迫对肾脏血流动力学、钠重吸收和肾素分泌的潜在影响

(1) 肥胖导致的肾窦脂肪和肾周脂肪体积增加(未显示)导致肾髓质的Henle细袢和直肠血管受压

(2) 这种压缩最初会导致小管流速降低，在Henle粗袢中NaCl重吸收增加

(3) 由于NaCl重吸收增加，至致密斑细胞处的远端小管内的NaCl浓度降低 

(4) NaCl浓度的降低引起致密斑反馈介导的入球小动脉扩张、肾血流量和肾小球滤过率(GFR)的增加以及刺激球旁细胞的肾素分泌

8

其他肥胖相关疾病和肾损伤

肥胖的两种常见并发症可能进一步增加了肾损伤的风险

① 睡眠呼吸暂停和夜间低氧血症：与肾素-血管紧张素系统激活导致的肾功能丧失有关

② 非酒精性脂肪肝(NAFLD)：荟萃分析示NAFLD与CKD患病率和发病率的增加有关

03

治疗

图示管理CKD患者肥胖的流程图

1

生活方式干预

 肥胖患者，尤其是有肾损伤标志物(白蛋白尿/肾小管标志物或eGFR<60mL/min/1.73m2)的患者，需要鼓励通过饮食和体育锻炼相结合来减轻体重

 通过饮食和运动相结合实现的体重减轻对减少尿蛋白排泄产生了有益的影响。在一项持续五个月的对照试验中，体重减轻4%可使约50%的受试者的蛋白尿减少

 限制盐分的低热量饮食，有助于降低血压

图示肥胖相关的高血压治疗流程

 由于难以评估结果和研究的持续时间较短，关于减缓CKD进展的数据较少

2

药物

 用生活方式减肥的局限性在于最大减量为3%至4%，仅通过改变生活方式来实现持续减肥具有挑战性，因此与药物的协同方法可以帮助实现减肥和维持体重

 一个好的初始策略是查看患者当前的药物清单并替代可能导致体重增加的药物

表介绍了一些常用的促进体重增加并提供潜在替代品的药物

 药物治疗

RAAS阻滞剂

 在存在白蛋白尿或蛋白尿的情况下，使用RAAS阻滞剂以减少RAAS的过度活跃以及交感神经过度活跃、高血压、胰岛素抵抗和低级别的炎症

抗肥胖药

表总结了各种可用的抗肥胖药物、剂型、作用机制、副作用、禁忌症和总体疗效

 在批准用于治疗肥胖症的药物中，主要是关于GLP1激动剂对肾功能影响的数据

 多项研究证实GLP1激动剂在糖尿病患者中具有肾脏保护作用

钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂(SGLT2i) 

 其机制对糖尿病、肥胖症患者以及心脏和肾脏保护产生有益作用

 抑制近端小管对葡萄糖的重吸收产生糖尿，降低热量负担和钠含量，减少血容量，增加钠到达肾小球体，抑制肾血管紧张素系统的过度活跃，降低滤过分数，予以保护肾脏

3

减肥手术

 减肥手术是指用于减少肥胖和改善代谢异常的方法

 最常用的技术是垂直袖状胃切除术、Roux-en-Y胃旁路术、可调节胃束带术和胆胰分流/十二指肠转换术

 选择最合适的手术不仅需要考虑手术过程中的发病率/死亡率风险，还需要考虑随访期间的潜在副作用  

 肥胖是一种慢性、复杂的疾病，需要采用个性化、多因素、循证和合理的方法来管理其并发症，以改善整体健康和生活质量

 在认识到BMI是继蛋白尿之后，发生ESKD的重要标志物，且与CKD的存在最相关的标志物之一后，肥胖对肾脏的影响日渐受到关注

 长期保持体重是肥胖管理的致命弱点，涉及多管齐下的方法

 需要通过不同类型的饮食，药物和减肥手术在CKD人群中进一步研究肥胖管理，以确定其长期安全性和有效性

Ref

1 Nutrients. 2021 Dec; 13(12): 4482

2 Kidney Int. 2004;65:1870–1876

3 Kidney Int. 2017;91:1224–1235

4 Nephrol. Dial. Transplant. 2013;28:29–36

5 Am J Kidney Dis. 2002 Jan;39(1):1-11 

6 Hypertens Res. 2010 May;33(5):386-93

7 Kidney Int. 2006 Feb;69(3):596-604

8 Hypertension. 2016 May;67(5):813-9

9 Clin Chim Acta. 2010 May 2;411(9-10):705-9

10 Front Med (Lausanne). 2021 Nov 12;8:704409

11 Curr Opin Nephrol Hypertens. 2021 Sep 1;30(5):516-523

12 Nature Reviews Nephrology volume 15, pages367–385 (2019)

by 肾世风云 · 钟钟