糖皮质激素对谵妄发生影响的研究进展

国际麻醉学与复苏杂志,2021,42(11):1221-1227

DOI：10.3760/cma.j.cn321761-20210601⁃00422

REVIEW ARTICLES

【综述】

谵妄是一种神经精神综合征，好发于住院患者，影响患者的沟通、决策、行动能力和生活质量，也给患者家庭和照顾者带来高度痛苦 。《精神疾病诊断与统计手册》第5版将谵妄描述为在短时间内发生注意力（定向、集中、维持和转移注意力的能力）和意识障碍，并伴有认知改变（记忆缺陷、定向障碍、语言障碍和持续干扰） 。与年轻个体相比，老年个体的谵妄患病率和住院发生率更高。14%~24%的老年患者在入院前即患有谵妄，6%~56%的患者住院期间会继发谵妄。与择期手术相比，紧急或急诊手术的谵妄发生率更高。发生谵妄的老年手术患者严重并发症发生率和病死率可增加2~3倍。此外，谵妄与其他合并症发病率、病死率增加以及住院时间延长显著相关。药物引发的谵妄是最常见和可逆的病因，其中最主要的几种分别是糖皮质激素、阿片类药物和苯二氮卓类药物，特别值得关注的是糖皮质激素与谵妄的相关性 。

糖皮质激素自20世纪50年代发现至今得到了广泛的应用，可用于治疗多种疾病，如通过抑制炎症介质的合成和释放来控制炎症；在哮喘和慢性阻塞性肺疾病患者中，糖皮质激素已被证明可显著降低复发风险、住院率以及病死率。在姑息治疗环境中，糖皮质激素用于控制管理多种并发症，包括恶心、呕吐、疲倦、厌食和恶病质等 。糖皮质激素还具有镇痛特性，用于治疗特定类型的肿瘤相关性疼痛，如骨痛、浸润或压迫神经引起的神经性疼痛、关节痛和空腔粘连阻塞引起的疼痛；同时还可缓解相关并发症，如脑转移和脊髓压迫 。

糖皮质激素对于应对应激具有重要意义，对能量底物的动员和非生命过程的抑制具有重要作用。同时，糖皮质激素对大脑有重大影响，在这些激素慢性过度分泌的过程中可能转变为有害作用。在接受糖皮质激素治疗的患者中有时会观察到令人烦恼的精神相关不良反应，包括情绪不稳定、焦虑症状、认知障碍、行为障碍、精神异常和谵妄 。此前已有大量关于糖皮质激素引发精神反应的研究，但迄今为止关于糖皮质激素对谵妄的影响及病理生理学机制争议不断，尚无定论。本文对国内外最新的相关研究进行综述，探讨并明确糖皮质激素对谵妄发生、发展过程的一系列影响。此外，虽然库欣综合征与谵妄效应有所相关，但本综述仅关注外源性糖皮质激素对谵妄的不良反应 。     

1 糖皮质激素对谵妄影响的病理生理学机制     

脑内皮质类固醇的作用是由两种细胞内受体亚型介导的，即糖皮质激素受体（glucocorticoid receptors, GR）和盐皮质激素受体（mineralocorticoid receptors, MR）。这两种受体广泛分布于大脑中，其中下丘脑、垂体和海马中的水平最高 。受体介导的类固醇反应受许多因素的影响，包括多种神经递质。其中一个关键的神经递质是5‑羟色胺能系统：5‑羟色胺受糖皮质激素的影响，与情绪、认知和行为密切相关 。

中枢5‑羟色胺能系统主要起源于脑干中缝核、中缝背核（dorsal raphe nucleus, DRN）和中缝正中核（median raphe nucleus, MRN） 。这些中缝核对各脑区有不同的神经支配。例如，在海马方面，DRN神经元提供了腹侧海马的大多数5‑羟色胺能神经支配，而MRN神经元投射到背侧海马。糖皮质激素通过多种方式严格调节中缝核‑海马5‑羟色胺能系统的活性，因此，即使经过短期糖皮质激素治疗，认知、行为和情绪的紊乱也是有可能的 。此外，在动物实验中给予地塞米松和泼尼松龙可引起神经元死亡，并改变海马结构的基因表达。糖皮质激素的这种神经毒性作用可能是发生谵妄的原因之一。因此，谵妄等不良反应难以预测且发生机制复杂。

糖皮质激素对神经元的生理功能具有双相作用，这可以扩展到对记忆的影响，特别是海马相关的视觉空间记忆。已经证明：在海马神经元中，糖皮质激素水平、记忆和长时程增强（记忆的假定电生理相关性）之间存在倒U形关系 。糖皮质激素的“生理”水平占据GR，主要与MR的激活有关，从而导致长时程增强和记忆的改善。相反，与GR激活相关的高应激激素水平会导致向长期抑郁状态的转变，即突触可塑性的长期失活和记忆力的下降 。

糖皮质激素水平过高似乎会诱发神经元的易损状态。海马是神经元易损的主要靶点，其GR含量丰富。因此，糖皮质激素过量可能加重缺氧/缺血、低血糖和癫痫发作诱导的细胞死亡 。这可能与许多不良反应有关，包括抑制突触间隙的谷氨酸再摄取、抑制钙外流、细胞骨架蛋白（包括tau蛋白）分解加剧、活性氧增加、抗氧化酶活性降低、抑制性神经递质（如γ‑氨基丁酸）释放减少、神经营养因子［尤其是脑源性神经营养因子（brain‑derived neurotrophic factor, BDNF）］生成减少等 。最后，糖皮质激素过量可能通过抑制葡萄糖转运进入细胞导致神经元能量衰竭 。糖皮质激素的这些不良反应似乎主要位于海马CA1（通常为缺血）和CA3（通常为慢性应激）亚区 。形态学上，糖皮质激素过量和慢性应激与CA3区树突萎缩相关，而在相同条件下齿状回的神经元生成减少 。

糖皮质激素是下丘脑‑垂体‑肾上腺（hypothalamic‑pituitary‑adrenal, HPA）轴的终产物：应激引起下丘脑分泌促肾上腺皮质激素释放因子，刺激垂体前叶释放促肾上腺皮质激素，随后肾上腺释放皮质醇（氢化可的松）。在细胞内，糖皮质激素促进或抑制基因的表达，呈U形剂量关系，也具有快速的非基因组效应，进而为下丘脑提供反馈 。神经递质输入的缺失可能导致下调GR表达的能力降低，其影响可能是负反馈缺失，即应对应激源的糖皮质激素反应增加和延长。与此一致，O'Keeffe等 发现，在9例发生下呼吸道感染相关谵妄的患者中，7例患者的皮质醇水平在地塞米松给药后未被常规抑制，而在7例未发生谵妄的患者中，除1例患者外，其余患者的皮质醇水平均被常规抑制。

谵妄是一种复杂的综合征，常常是多因素共同作用的结果。糖皮质激素对谵妄影响的病理生理学机制可能是由于5‑羟色胺能系统、海马相关活性的干扰和HPA轴被抑制的结果。     

2 糖皮质激素对不同患者谵妄发生、发展的影响      

2.1　糖皮质激素对内科住院患者谵妄的影响

Fardet等 的研究发现，在内科住院患者中糖皮质激素治疗的前3个月精神不良事件的发生率约为15.7%，对于接受首个疗程糖皮质激素治疗的患者，发生率可高达22.2%。在校正已知混杂因素（包括基础疾病）后，接受糖皮质激素治疗的患者自杀或企图自杀的风险增加了约7倍。抑郁比躁狂、谵妄、意识模糊、定向障碍或惊恐障碍更为常见，但谵妄、意识模糊、定向障碍和躁狂的风险升高最为明显。据报道，谵妄等精神异常最早发生在糖皮质激素治疗的第1周，一般在停止治疗后1周内症状消失 。

年龄和性别可能会对糖皮质激素引起的精神异常有所影响。首先，糖皮质激素引起的精神症状在不同性别的患者中表现不同，女性在接受糖皮质激素后更可能发生抑郁，而男性更有可能发生谵妄、意识模糊、定向障碍或躁狂 。其次，抑郁、躁狂、意识模糊、定向障碍和谵妄的风险随年龄的增长而增加，而惊恐障碍、自杀或企图自杀的风险在年轻人中则更为明显。再者，既往易患特定精神疾病的患者在暴露于糖皮质激素治疗时更倾向于发生相同的精神疾病，从而降低其发生新的精神异常的机会，这也可以解释为何有精神疾病既往史的患者发生其他精神疾病的风险较低，这一结果最有可能的原因是已知在使用糖皮质激素治疗后发生精神异常的患者可能不太愿意再次接受该药物的治疗 。

有研究表明，联合使用吸入性糖皮质激素和支气管扩张剂可导致谵妄的发生 。开始吸入布地奈德和福莫特罗治疗后可出现类似于谵妄急性发作时的短暂症状。尽管缺乏老年人群的药代动力学数据，但年轻健康人群吸入布地奈德后5~10 min内达到最大血浆浓度，平均年龄为65岁的慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）患者吸入布地奈德后大约15 min内达到最大血浆浓度。年轻患者几乎没有谵妄的易感危险因素，吸入并被全身吸收的小部分糖皮质激素不太可能是引发谵妄的主要因素。然而布地奈德是高蛋白结合的，当机体存在低白蛋白水平时，更多游离的布地奈德会穿透血脑屏障沉积在中枢神经系统。最新的证据表明，痴呆患者血脑屏障的通透性增加，加上布地奈德的亲脂性，可能导致转运进入中枢神经系统的糖皮质激素有所增加 。因此在这些患者中，为避免谵妄的发生，应考虑使用效力较低的吸入性糖皮质激素或不同的给药方式。

此外还有研究表明，接受地塞米松治疗的患者谵妄发生率未显著增加 。仅有一小部分患者在开始使用平均剂量为10.6 mg的地塞米松后发生谵妄，这与之前发表的10.7 mg的地塞米松剂量相当 。因此，对于内科住院患者在满足治疗需求时，较小剂量的地塞米松可能相对更安全。

2.2　糖皮质激素对外科患者术后谵妄（postoperative delirium, POD）的影响

老年患者在术后将会面临认知和感觉功能降低这一非常常见的问题。研究表明，POD的发生率为13.2%~41.7%，而术后认知功能障碍（postoperative cognitive dysfunction, POCD）的发生率为8.9%~46.1% 。POD和POCD会提高患者术后并发症发生率，延长住院时间以及消耗更多的医疗资源，最终影响患者生活质量，增加病死率。

POD的发病机制复杂，目前还未完全了解。已明确的危险因素包括高龄、既往精神疾病、脑血管疾病、认知障碍、手术类型、围手术期血制品输注、利培酮、术后心房颤动、机械通气时间长和肾功能不全，其中公认的高危因素是高龄。在老年人群和痴呆患者中，外周感染可触发急性认知功能障碍，包括谵妄。组织创伤或手术导致的无菌性炎症也可诱发POD和POCD 。细胞因子是脓毒性和无菌性炎症的关键介质，鉴于其在协调中枢神经系统对全身炎症反应中的重要作用 ，促炎性细胞因子IL‑1β可能同样被认为是感染和无菌性炎症诱导认知功能障碍的基础。与此观点一致，有研究证实IL‑1β水平与髋部骨折患者和脓毒性脑病患者的谵妄相关 。谵妄在手术和感染后的高患病率突显了全身性炎症对认知功能的有害后果，尤其是在老年和认知受损人群中 。现已明确，急性全身性炎症和谵妄也会显著增加长期认知功能下降和痴呆的风险，并加速现有痴呆的病程 。

Tao等 的Meta分析表明，使用药物（如地塞米松）可以预防心脏手术患者POD的发生。有限的证据还表明，药物预防可能缩短POD的持续时间，但并不能显著降低短期病死率、总住院时间或ICU住院时间。Dieleman等 的一项多中心、随机对照研究表明，术中给予大剂量地塞米松（1 mg/kg）与较低的POD发生率相关。但在该研究中，术后使用抗精神病药物的患者被认为发生了POD，而并非基于使用评分量表进行的谵妄筛查，因此谵妄发生率很可能被低估。

然而，更多的研究提示糖皮质激素对POD无显著的预防作用。尽管有一些证据表明炎症是POD和POCD的重要机制，但Sauër等 的研究结果表明，术中单次给予大剂量地塞米松不影响心脏术后前4 d谵妄的发生率或持续时间，其他尚未确定的因素可能在POD的发生中起更大的作用，这也解释了为什么使用其他抗炎类药物（如他汀类和氟哌啶醇）治疗似乎不会降低POD的发生率。同样，Li等 的Meta分析表明，预防性静脉注射地塞米松并不能降低POD和POCD的发生率，POD和POCD的发生是由众多危险因素相互作用的结果，单一的干预措施不能充分影响POD和POCD的发生率。术中低血压（intraoperative hypotension, IOH）导致的脑灌注不足可能是POD发生的机制之一。Wesselink等 的研究证实IOH与心脏手术POD的发生无关，少数长时间和（或）严重低血压的患者发生POD的风险增加，但该风险差异无统计学意义。此研究结果对术中血压管理具有潜在的临床意义，心脏手术中低血压没有绝对或相对的临界点，但少数严重的低血压应积极干预以预防POD的发生。周岩等 的研究表明，皮质醇浓度升高是POD的重要相关指标（POD常伴发血清皮质醇水平的升高），但在应激刺激前使用地塞米松（通过HPA轴的负反馈抑制），减少糖皮质激素的分泌，并不能降低谵妄的发生。提示血清皮质醇浓度的升高不是谵妄发生的必要条件，术后神经功能障碍可能有其他更重要的途径。因此，对于外科手术患者，一部分研究表明糖皮质激素可能预防POD的发生，这可能和麻醉、手术的影响以及POD与一般谵妄的定义不同有关；但是更多的研究提示糖皮质激素对POD无显著的预防作用，术中使用糖皮质激素对POD的改善似乎并没有太大意义。

2.3　糖皮质激素对ICU患者谵妄的影响

危重症患者的谵妄较为常见且诊治困难，在重症患者中报告的谵妄发生率超过了80%，死亡风险增加了3倍 。谵妄被称为大脑“器官衰竭”，类似于重度全身性疾病导致的其他终末器官损伤，准确诊断ICU谵妄非常重要。

Ouimet等 的研究使用重症监护谵妄筛查自评量表确定了ICU患者队列中谵妄的发生率，并评价了与糖皮质激素相关的危险因素和结局。研究表明，糖皮质激素和吲哚美辛并未改变ICU患者谵妄发生的风险。谵妄和非谵妄患者之间的疼痛水平差异极小，而谵妄人群相对较低。因此，由于疼痛而使用的糖皮质激素和谵妄之间的相关性在ICU患者中差异可能无统计学意义 。

同样地，Wolters等 的研究发现在重症患者中给予糖皮质激素不是发生谵妄的危险因素。ICU内发生的谵妄虽然是可逆的，但往往预后较差，如ICU时间和住院时间延长、死亡风险增加、认知障碍恢复较慢、生活质量下降和医疗费用较高等。尽管糖皮质激素给药剂量对ICU患者谵妄的影响似乎不大，但ICU医师仍应在满足治疗效果前提下减少糖皮质激素的用量，并重点识别和消除其他可引起谵妄的危险因素，这样可最大限度地改善预后和减少费用 。

ICU患者中谵妄的发生率通常较高，现有研究表明重症患者给予糖皮质激素可能不是发生谵妄的危险因素。然而我们课题组最新的研究表明，在危重症患者中使用地塞米松可能会加剧谵妄的发生，同时增加患者住院期间的死亡风险和住院时间 。

2.4　糖皮质激素对儿童患者谵妄的影响

对于接受手术的儿童患者，苏醒期谵妄是最“可怕”的术后事件之一。苏醒期谵妄是学龄前儿童麻醉的常见并发症，尤其是使用七氟醚吸入麻醉。当发生时，应告知父母术后数周或数月可能的异常行为。防治策略依赖于预防术前焦虑、治疗术后疼痛、手术结束时给予丙泊酚和术中使用右美托咪定 。Khalili等 的研究发现，地塞米松在预防苏醒期谵妄方面与对乙酰氨基酚+可待因联合治疗一样有效。

糖皮质激素对儿童患者谵妄的影响有待于进一步研究，有效地预防苏醒期谵妄可以减少医师和患儿家属的担忧与焦虑，有利于加速患儿的术后康复。

对于在儿童患者，只有少量研究认为糖皮质激素对小儿苏醒期谵妄有预防作用，未来还需进一步临床试验来验证。     

3 糖皮质激素的用量与患者谵妄发生发展的关系      

大量研究证实，糖皮质激素的使用剂量与谵妄的发生率显著相关。波士顿协作药物监测项目前瞻性分析了717例因不同病情接受泼尼松治疗的住院患者，发现随着剂量的增加，精神不良反应的风险呈指数升高。在21例有精神异常的患者中，泼尼松的平均使用剂量为59.5 mg/d，显著高于在非精神病患者中观察到的平均剂量（31 mg/d）。研究同样表明，使用泼尼松>80 mg/d（相当于13 mg地塞米松）可增加精神异常的发生风险，而陈述性记忆丧失与使用泼尼松>40 mg（相当于6 mg地塞米松）显著相关 。Cordess等 的研究发现，高‑低剂量交替给药（平均泼尼松剂量为65 mg）治疗的患者一般精神病理学评分较低。在Geniş和Coşar 的研究中，患者在口服地塞米松20 mg时未出现精神症状，而当剂量增加至40 mg时，患者在第1周内即出现精神症状。此外，Bender等 还发现，哮喘儿童接受泼尼松平均剂量为61.5 mg/d时，抑郁和焦虑的发生率显著增加，而在较低剂量（2~10 mg/d）时未观察到精神异常。

因此，糖皮质激素对谵妄的影响似乎存在剂量依赖性关系，即激素使用剂量越大，谵妄发生率越高，症状越严重。但也有病例报道表明，即使使用极低剂量糖皮质激素的患者也会迅速出现精神相关不良反应 。我们课题组最新的相关研究证实，与使用大剂量地塞米松的患者相比，小剂量使用的患者发生谵妄的风险较低，总住院时间较短 。

4 糖皮质激素诱发谵妄的相关治疗和预防      

关于糖皮质激素引发谵妄的治疗和预防的研究仅限于多份病例报道和几项小型试验。研究表明，当使用糖皮质激素后出现精神症状时，常用的治疗（或提前预防）措施包括：立即停药或减量，抗精神病药物治疗，停用酒精，纠正基础疾病、并发症（如感染、代谢紊乱）和消除应激源（包括疾病本身）等 。

最常用也是证据最充分的治疗方案是立即停止使用糖皮质激素或减量。Lewis和Smith 的研究指出，简单地将糖皮质激素剂量减至零，36例精神异常患者中94%的精神症状消退。在Appenzeller等 的研究中，通过逐渐减少糖皮质激素的用量对降低谵妄发生率也是有效的。Warrington和Bostwick 建议在不可能停药时将糖皮质激素剂量逐渐减量至40 mg/d的泼尼松当量，然后尽快减量至生理需要量（7.5 mg/d）。但还要注意的是，过快减量也有可能诱发精神症状的出现。

尽管美国食品药品监督管理局尚未批准任何药物用于治疗或预防谵妄，但一些相关研究评价了药物干预用于预防或降低心脏手术患者POD高发生率的有效性 。药物干预包括胆碱酯酶抑制剂、抗精神病药物和镇痛药，这可能潜在改变参与谵妄发生的多种神经递质途径。糖皮质激素诱导的谵妄与其他原因引起的谵妄一样，使用氟哌啶醇或非典型抗精神病药效果较好，但还可能需要加用其他如苯二氮卓类药物 。使用锂盐可成功预防或治疗糖皮质激素引起的精神异常，在考虑使用锂剂时必须监测肾功能，并注意潜在的药物相互作用。使用三环类抗抑郁药治疗糖皮质激素引起的精神疾病仍存在争议 。

对于发生过糖皮质激素诱发谵妄的患者，临床医师可能希望在再次使用糖皮质激素时尝试预防性干预。但如果没有这些干预措施，谵妄等精神症状是否会复发尚不清楚 。未来需要更大规模的随机对照双盲试验来满足循证医学的标准。    

 5 总结与展望      

综上所述，谵妄是一种复杂的综合征，常常是多因素共同作用的结果。糖皮质激素对谵妄影响的病理生理学机制可能是由于对5‑羟色胺能系统、海马相关活性的干扰和HPA轴被抑制的结果。对于内科住院患者，糖皮质激素可以增加谵妄的发生率；对于外科手术和小儿患者，一部分研究表明糖皮质激素能预防苏醒期POD的发生，然而更多的研究提示糖皮质激素对POD无显著的预防作用；ICU患者中谵妄的发生率通常较高，现有研究表明重症患者给予糖皮质激素不是发生谵妄的危险因素。随着激素用量的增加，谵妄的发生率显著升高，有效的预防和治疗措施是立即停药或减量和抗精神病药物的运用。此外，遗传图谱的最新进展可帮助确定患者特定基因或基因多态性对使用糖皮质激素时谵妄发生风险的影响。未来需要进一步试验来验证糖皮质激素对谵妄的影响和有效的预防措施，从而减少患者的痛苦和医疗资源的浪费。

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