低病毒血症（LLV）慢乙肝患者的远期不良临床结局风险更大

编者按：慢乙肝患者可发展为肝硬化和肝癌。已经证实HBV DNA水平和肝硬化、肝癌的发生风险紧密相关，抗病毒治疗可以延缓肝硬化进展、减少肝癌和肝脏失代偿的发生风险。但是即使通过长期强效核苷（NAs）治疗，也只有70%左右的患者达到完全病毒抑制，仍有部分患者的HBV DNA维持在低水平（HBV DNA < 2000 IU/mL， LLV，低病毒血症）。目前，还没有足够的临床数据来说明抗病毒治疗期间出现低病毒血症（LLV）是否会对临床结局产生不利影响，是否应该改变治疗策略。

近期，重庆医科大学附属第二医院的胡鹏和任红教授团队在JCTH上发表了一项研究，结果显示：慢乙肝患者的低病毒血症是肝硬化失代偿和肝癌发生的独立危险因素，低病毒血症的患者可以考虑调整治疗策略。

研究方法

纳入自2006年8月至2020年8月在重庆医科大学附属第二医院和贵州省人民医院接受NAs治疗＞1年的674例慢乙肝患者。根据随访期间的HBV DNA水平，将患者分为LLV组（低病毒血症组）和MVR组（持续病毒学应答组）。在该研究中，HBV DNA的最低检测限为100 IU/mL。LLV定义为在接受NAs治疗1年后持续或间歇检测到HBV DNA < 2000 IU/mL；MVR定义为在接受NAs治疗1年后HBV DNA持续检测不到。主要的研究终点为：NAs治疗1年后终末期肝病（包括肝硬化失代偿和肝癌）进展情况；次要研究终点为：长期抗病毒治疗后肝硬化的改善情况；探索性研究终点为：LLV患者改变治疗方案和维持原有治疗的远期临床结局。

患者特征

在42个月的中位随访时间内，在674例慢乙肝患者中有203例出现LLV（30.12%），有471例患者为MVR。LLV组有较高的HBeAg阳性比例、HBV DNA水平和白蛋白水平，以及较低的ALT和AST水平、使用一线药物的比例（P < 0.05）。

在203例LLV患者中，16例从未获得完全病毒学应答（CVR）（< 100 IU/mL），在整个随访期内HBV DNA水平保持在100-1999 IU/mL之间（持续性LLV）；187例实现了CVR，但血清中可以间歇检测到HBV DNA水平在100-1999 IU/mL之间（间歇性LLV）。

在497例接受一线药物治疗的患者中，77例患者使用TDF，420例患者使用ETV。

患者基线特征

研究结果

1 低病毒血症慢乙肝患者进展为终末期肝病的风险更高

比较10年随访的长期结果发现674例患者中有2.37%（16例）发展为肝硬化失代偿，其中81.25%（13例）发生在LLV组；2.08%（14例）发展为肝癌，其中78.57%（11例）发生在LLV组（持续性LLV 2例，间歇性LLV 9例）。

MVR组终末期肝病（肝硬化失代偿和肝癌）的5年和10年累积发生率均显著低于LLV组。

慢乙肝患者远期临床结局

通过倾向评分匹配后， MVR组和LLV组远期临床结局（终末期肝病、肝硬化失代偿）的累积发生率的比较结果与之前保持一致（终末期肝病：P = 0.019；肝硬化失代偿：P = 0.046）, 但是匹配后两组肝癌的累积发生率没有显著差异（P = 0.135）。

不同病毒学应答患者的远期临床结局累积发生率

（A）终末期肝病; (B) 肝硬化失代偿; (C) 肝癌; (D)倾向评分匹配后的终末期肝病; (E)倾向评分匹配后的肝硬化; (F) 倾向评分匹配后的肝癌

使用四种肝癌风险模型进一步比较MVR组和LLV组中高风险人群的肝癌发生风险。在CU-HCC模型中，MVR组高风险人群的5年和10年肝癌累积发生率均显著低于LLV组高风险人群（0.78% vs. 10.91%，9.31% vs. 24.91%， P = 0.006）。其他三种模型的比较结果和该模型相似（GAG-HCC：P = 0.008；REACH-B：P = 0.009, PAGE-B：P = 0.008）。

在近60个月的随访时间里，使用ETV和TDF治疗的患者中发生LLV的比例和发展为终末期肝病的风险相近。

2 低病毒血症代偿期肝硬化患者的远期临床结局更差

在200例代偿期肝硬化患者中，有140例获得MVR，18例发展为终末期肝病（肝硬化失代偿5例，肝癌13例）；MVR患者肝硬化失代偿和肝癌的5年和10年累积发生率均比LLV患者低；有44例在长期NAs抗病毒治疗后显示出肝硬化逆转，其中39例是MVR患者，代偿期肝硬化的MVR患者5年和10年累积逆转率均显著高于LLV患者（39.83%、63.62% vs. 10.63%、16.21%，P = 0.000），倾向评分匹配后比较结果仍一致（44.41% vs. 14.69%, P = 0.014）。因此，持续MVR有助于逆转组织学进展。

在其余的474例慢乙肝患者中，331例患者获得MVR，143例发生LLV；MVR患者中均未发生终末期肝病，而LLV患者中有1例发展为肝癌；但是，有22例患者发展为代偿期肝硬化，4例MVR患者，18例LLV患者；MVR患者的5年和10年代偿期肝硬化的累积发生率均显著低于LLV患者（5年：1.63% vs. 11.43%，10年：4.61% vs. 21.57%，P = 0.000）。

代偿期肝硬化患者远期临床结局

不同病毒学应答的慢性肝炎和代偿期肝硬化患者的远期临床结局累积发生率

(A)代偿期肝硬化患者终末期肝病累积发生率; (B)代偿期肝硬化患者肝硬化失代偿累积发生率; (C)代偿期肝硬化患者肝癌累积发生率; (D)慢性肝炎患者代偿期肝硬化累积发生率

肝硬化患者长期抗病毒治疗后肝硬化逆转的累积发生率

(A) 代偿期肝硬化患者肝硬化逆转累积发生率;（B) 倾向评分匹配后代偿期肝硬化患者肝硬化逆转累积发生率

3 发生LLV与终末期肝病的独立危险因素

在未经调整的分析中，治疗方案、基线ALT和HBV DNA水平、随访6个月时的HBeAg和HBV DNA水平和LLV的发生相关。使用非一线药物治疗的患者、ALT < 100 U/L的患者、HBV DNA > 6 log10 IU/ L的患者、HBeAg阳性患者及随访6个月时HBV DNA ≥ 3 log10IU/L的患者发生LLV的比例更高（P = 0.000；P = 0.000；P = 0.007；P = 0.00；P = 0.000）。

在多因素回归模型中，治疗方案、基线ALT和HBV DNA水平、随访6个月时的HBV DNA水平是发生LLV的独立危险因素（P < 0.05）。

与LLV相关的因素

另外，多因素回归分析显示 LLV和肝硬化是发展为终末期肝病的独立危险因素（HR = 6.280、6.378, CI = 2.081–18.951、1.623–25.074, P = 0.001、0.008），与肝癌发生高风险显著相关（HR = 5.108、18.316, CI = 1.392–18.737、2.005–167.307, P = 0.014、0.010）。

终末期肝病和肝癌的发生风险

4 LLV患者改变治疗方案可以提高完全病毒学应答率

在203例发生LLV患者中，有24例在HBV DNA可检测到时改变治疗方案。

对于改变治疗方案的患者，5年和10年终末期肝病累积发生率均显著低于继续原始治疗方案的患者（0% vs. 12.78%，0% vs. 26.95%；P = 0.027），随访24个月时HBV DNA完全抑制的累积发生率显著高于继续原始治疗方案的患者（80% vs. 27.1%, P = 0.000）。

在24例改变治疗方案的患者中，有7例是在原始治疗方案的基础上加用其他的药物。但是完全改变治疗方案和加用其他药物的患者在HBV DNA完全抑制率没有显著差异（P = 0.084）。

不同治疗方案的患者的远期临床结局的比较

(A) 调整治疗方案和继续原始治疗方案患者终末期肝病累积发生率的比较；(B) 调整治疗方案和继续原始治疗方案患者的完全病毒学抑制率的比较；(C)换药和加药患者完全病毒学应答的比较

肝霖君有话说

慢乙肝患者的LLV状态（低病毒血症）与肝脏持续低度炎症有关，会影响肝脏纤维化的进展，这部分患者需要定期监测HBV DNA水平；而获得MVR对于慢乙肝患者（特别是代偿期肝硬化患者）延缓肝病进程更有益处。LLV更易发生在使用非一线药物治疗或者一线药物联合非一线药物治疗的患者中，我国指南建议使用非一线药物治疗获得部分病毒学应答的患者换用无交叉耐药的更强效药物。在该研究中，更改治疗方案的患者更有可能获得完全病毒学应答，另外有研究者表明LLV患者可换用/加用其他NAs的同时加用聚乙二醇干扰素α治疗，近一步优化治疗结局，从而更大限度改善远期预后。目前我国也正在开展针对LLV人群的“未名项目”，以期探索更优治疗策略。

参考文献：Zhang Q, Peng H, Liu X, et al. Chronic Hepatitis B Infection with Low Level Viremia Correlates with the Progression of the Liver Disease[J]. Journal of clinical and translational hepatology, 2021, 9(6): 850-859.