羟考酮在围手术期镇痛中的应用：预防性镇痛

2022-01-10 09:46 古麻今醉

有无麻醉真是天壤之别，一个如坠深渊，一个如履平地。

解除疼痛是麻醉科医师的最重要职责之一。饶若对手术患者术后疼痛予以仔细访视，便不难体会这一点。笔者曾多次听患者、亲友亲口谈及，麻醉真是太神奇、太伟大。有无麻醉真是天壤之别，一个如坠深渊，一个如履平地。这意味着，麻醉科医师做好患者镇痛管理，对患者围手术期安全与康复质量意义重大。

2021年4月，《中华疼痛学杂志》刊发由全国21家医疗单位的麻醉科医师共同撰写的《围术期目标导向全程镇痛管理中国专家共识（2021版》。该共识对指导当前的围手术期镇痛，从理念到目标都令人耳目一新。其中提到，术前预防性镇痛、苏醒期早期镇痛、镇痛泵撤退后的疼痛又是最容易被忽视、不被关注的灰色区。围术期目标导向全程镇痛管理应关注的五个阶段包括，预防性镇痛、术中伤害控制和麻醉优化、苏醒期早期镇痛、术后镇痛和撤泵后镇痛。

盐酸羟考酮注射液是临床上目前唯一可用的阿片双受体激动剂。鉴于其起效速度快，脂溶性低、生物利用度高，可通过主动转运方式进入脑脊液致脑内药效更强等特点，其阿片类药物常见不良反应少，对各类伤害性疼痛刺激、内脏痛等有较好的治疗作用，在麻醉及围手术期镇痛中应用前景广泛。近年来，亦有较多研究探讨盐酸羟考酮注射液在预防性镇痛中的应用，应用场景大多聚焦于全身麻醉诱导阶段时使用。因此，本文在回顾分析预防性镇痛理念的基础上，盘点盐酸羟考酮注射液用于预防性镇痛的临床证据，以期为该药的临床合理应用提供参考，为改善患者围手术期镇痛做出一些贡献。

一、预防性镇痛的理念及研究现状

上世纪，阻断有害刺激的理论被解读为超前镇痛（preemptive analgesia），即防止伤害性冲动到达中枢可以预防疼痛的发生，但其有效性一直存在争议，随后在2000年被预防性镇痛（preventive analgesia， PA)的概念所取代，即虽主张在疼痛发生前使用镇痛药，但不应限于手术前，而应贯穿围手术期全过程。

预防性镇痛主要是指在手术切皮或伤害性操作前，对机体应用包括麻醉、镇痛技术和镇痛药等在内的各类医疗干预手段，其目标是减轻或消除围术期有害刺激造成的痛觉敏化。从狭义的角度看，预防性镇痛是指在发生痛觉敏化之前给予镇痛措施以阻止中枢和外周敏化，而不限定给药时机。因此，手术开始前的镇痛干预能够有效预防痛觉过敏(包括外周和中枢）、提高术中抗伤害反应和术后镇痛效果、节约术中和术后阿片类等抗伤害或镇痛类药物的使用量。这意味着，预防性镇痛是围手术期疼痛控制的重要组成部分。当前，有多种预防性镇痛的措施，如切皮前给予右美托咪定、NSAIDs类药物，切口局部浸润麻醉或实施区域神经阻滞等技术。

为更好地使预防性镇痛措施让手术患者的获益最大化，伤害和不良反应最小化，应积极提倡多模式镇痛概念，包括利用药物特有的镇痛机制和预先镇痛理念，通过预先从不同途径调控生理反应，从多个层面阻断疼痛信号的输入，提高痛觉感受阈值和减少痛觉感受器的活化，达到减少甚至阻止中枢及外周的敏化，增强术后镇痛或减轻疼痛预先镇痛目的。

黄宇光等在《协和医学杂志》撰文探讨《术后镇痛理念新跨越：从超前镇痛到预防性镇痛》，详细梳理了这两种镇痛理念的历史及脉络。有关预防性镇痛的试验方案之所以要强调超过药物作用持续时问，是因要确保所观察到的现象是预防性镇痛作用，而非药物的直接镇痛效应。目前，研究者广泛接受的标准是时间长于5.5个药物半衰期，此时可认为药物药理作用已经消失。其关注焦点是减轻围术期有害刺激的影响，从而降低外周和中枢敏化，降低术后疼痛强度，减少镇痛药需求。其在文中提到，“将阿片类药与NMDA受体拮抗剂或小剂量阿片受体拮抗剂联合应用于动物可以干预急性阿片耐受和阿片导致的痛觉过敏。现有的这些药物联合应用研究发现围术期疼痛得到改善，镇痛需求减少。笔者期待更多这样的研究”。

二、羟考酮在预防性镇痛中的应用

尽管预防性镇痛的理念逐渐被接受，但在当前临床麻醉实践中仍大多以超前镇痛的形式存在，即在全身麻醉诱导期或气管插管后一段时间内（通常在外科切皮前）。这些时间点的选取，一方面既体现了“超前”这一时间顺序上在伤害性刺激发生之前，一方面体现了临床用药的便利性。

2020年，河南省胸科医院等研究者在《临床麻醉学杂志》发表论著，探讨羟考酮用于Standford A型主动脉夹层撕裂患者急诊手术术前镇痛效果。急诊行StanfordA型主动脉夹层撕裂术患者60例，男35例，女25例，年龄40～65岁，BMI 22～25 kg/m2，ASA Ⅱ或 Ⅲ级.采用随机数字表法将所有患者分为吗啡组(M组)和羟考酮组(O组)，每组30例。O组患者于麻醉诱导前30 min皮下注射羟考酮10 mg，M组患者于麻醉诱导前30 min皮下注射吗啡10 mg。记录给药前5 min(T0)，给药后5 min(T1)，10 min(T2)，15 min(T3)，20 min(T4)，25 min(T5)，30 min(T6)时HR，SBP，DBP，SpO2和RR。结果表明，T1-T6时O组HR明显慢于M组(P<0.05)，T2-T6时O组SBP和DBP明显低于M组(P<0.05)。T1-T6时O组VAS评分，BIS和OAA/S评分明显低于T0时，且O组VAS评分明显低于M组(P<0.05)。O组患者总体满意度明显高于M组，O组患者给药后高血压，呼吸抑制，恶心呕吐及皮肤瘙痒等发生率明显低于M组。研究提示，羟考酮用于Stanford A型夹层撕裂术患者术前镇痛具有更好的临床效果，且不良反应更少，可有效提升患者的总体满意度。

2019年，首都医科大学宣武医院赵磊等研究者在BMC Anesthesiol刊发一项临床研究，报道预先给予羟考酮在抑制术后内脏痛和炎性标志物上优于等剂量舒芬太尼。该研究纳入40例腹腔镜胆囊切除术患者，随机分为羟考酮组和舒芬太尼组，给予0.1 mg/kg羟考酮（羟考酮组，n = 20）或舒芬太尼0.1 μg/kg（舒芬太尼组，n = 20）用于超前镇痛。评估术后0h、0.5h、2h、4h、6h、8h和24h的疼痛/镇静评分，并在手术前、术后0h、6h、24h测量TNF-α、IL-6和IL-10血清浓度。结果表明，羟考酮组静息、运动时内脏疼痛水平显著低于舒芬太尼组。羟考酮组6 h和24 h时血清TNF-α浓度低于舒芬太尼组。结论提示，与等剂量舒芬太尼相比，超前给予羟考酮0.1 mg/kg可有效抑制术后2 h、4h内脏疼痛，炎症标志物血清TNF-α水平较低。

无独有偶。来自西南交通大学成都市第三人民医院的研究者则在Clin PharmacolDrug Dev报道了羟考酮与舒芬太尼预先镇痛对接受心脏瓣膜置换术患者抗应激反应的影响。研究者招募94例患者，并将其分配到羟考酮、舒芬太尼组和生理盐水对照组。在开始麻醉前30分钟，羟考酮组给予羟考酮0.1 mg/kg，舒芬太尼组给予舒芬太尼0.1 μg/kg，生理盐水对照组给予等体积生理盐水。结果表明，与生理盐水对照相比，羟考酮和舒芬太尼组术中去甲肾上腺素和肾上腺素水平较低。舒芬太尼组的咳嗽发生率（23.3%）显著高于羟考酮组（3.3%）。结果提示，羟考酮超前镇痛可用于抑制应激反应，不会导致过度镇静和呼吸抑制，这可能有助于稳定术前期间的血流动力学。

2017年，浙江大学附属第一医院方向明等研究者探讨了羟考酮预给药对减少依托咪酯引起的肌阵挛、罗库溴铵刺激伤害性感受的影响。将120例患者随机分为生理盐水组（S组）和羟考酮组（O组）（每组n=60）。患者在给予0.3 mg/kg依托咪酯前2min静脉内接受0.05 mg/kg羟考酮或生理盐水。给予依托咪酯后评估肌阵挛的发生和严重程度，然后注射罗库溴铵评估刺激伤害性感受。结果表明，在依次给予依托咪酯和罗库溴铵后，O组的不自主运动总频率显著低于S组（28.3%vs. 90%，p<0.001）。O组注射依托咪酯后肌阵挛的总频率和3级严重程度显著低于S组。O组刺激伤害性感受的总频率和3级强度显著低于S组（总频率为 6.7%vs. 73.3%，P<0.001）。结论表明，羟考酮可有效预防全麻诱导期间依托咪酯诱发的肌阵挛和罗库溴铵诱发的戒断运动。

羟考酮除用于全身麻醉前或麻醉诱导期间外，还有研究者探讨其在联合蛛网膜下腔麻醉用于高龄患者股骨颈骨折手术的有效性和安全性。研究者纳入股骨颈骨折患者40例，按照麻醉方案分为全身麻醉组(C 组)21例和羟考酮联合蛛网膜下腔麻醉组(O 组)19例。O组患者接受羟考酮联合蛛网膜下腔麻醉。麻醉前给予羟考酮3 mg 静脉滴注，10 min内滴注完毕，期间观察患者循环状态及视觉模拟评分(VAS)，若VAS >3分则继续追加羟考酮1mg(控制总量在5mg内)。患者随后接受经腰2~3间隙穿刺，蛛网膜下腔缓慢注入1%罗哌卡因1.2ml(用脑脊液稀释成3 ml等比重液，30s内注射完毕)。结果表明，与常规静脉全身麻醉相比，高龄患者行股骨颈骨折手术时采用羟考酮联合蛛网膜下腔麻醉在减少循环波动及全身应激损伤、增强术后镇痛作用、减少术后并发症方面均更具优势。

综合上述研究可见，羟考酮在围手术期镇痛尤其是预防性镇痛中的应用，已有较多证据，值得临床进一步探讨和摸索。值得关注的是，上述研究大多为预先镇痛或预给药处理模式，未来应进行纳入患者例数更多的临床研究，设计更符合预防性镇痛理念的临床研究，以进一步明确盐酸羟考酮注射液在预防性镇痛中的作用及优势。

参考文献

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