【话险危夷】重症监护室相关急性肾损伤的肾脏替代治疗时机

摘要

目的：在重症监护室（ICU）开始肾脏替代治疗（RRT）管理急性肾损伤（AKI）的最佳时机一直存在争议。早期干预策略基于生物学原理，即使没有紧急适应症;而延迟策略可能会阻止特定患者接受 RRT 并避免与 RRT 相关的并发症。最近的研究结果：既往评估 RRT 启动最佳时间的研究发现了相互矛盾的结果，导致临床实践的变化。最近的多中心试验，急性肾损伤患者肾脏替代疗法的标准与早期启动 (STARRT-AKI) 发现，与标准 RRT 启动策略相比，早期启动策略在重症患者中没有生存益处，并且 RRT 依赖风险更高。分配到标准策略组的近 40% 的患者未接受 RRT。与延迟的 RRT 启动策略相比，肾损伤中的人工肾脏启动 (AKIKI-2) 试验进一步评估了，延迟组并未减少 RRT 天数，并且与更高的死亡风险相关。结论：AKI 危重患者早期抢先开始 RRT 不会带来明显的临床益处。然而，延迟 RRT可能是有害的。

关键词：急性肾损伤、临床试验、危重疾病、透析、肾脏替代治疗（RRT） 

关键点

在没有紧急指征的情况下，急性肾损伤(AKI) 危重患者开始肾脏替代治疗 (RRT) 的时机一直是困扰临床医生的一个难题。许多临床试验旨在为实践提供依据；然而，不一致的结果导致了实践中的差异。在没有紧急迹象的情况下，早期策略具有生物学原理；而延迟策略也可以减少肾功可恢复的患者接受 RRT。最近公布的急性肾损伤患者肾脏替代治疗的标准与早期启动相比，发现早期与延迟启动RRT 策略相比没有生存获益；然而，早期策略会增加长期依赖透析的风险。

引言

急性肾损伤（AKI）对于重症监护医生、肾病科医生和其他收治重症患者的医生来说是一个常见的、具有挑战性的临床问题。大量证据表明，与未合并AKI的危重病人相比，AKI预示着更大的不良后果风险，包括慢性肾脏病（CKD）的发生或恶化、终末期肾脏病（ESKD）和透析依赖性。根据共识定义，这些患有AKI的危重病人中，有相当一部分可能需要启动急性肾脏替代治疗（RRT）。这对于预示可归因于 AKI 的医学难治性毒性、代谢或体液相关并发症的急危患者尤为明显。RRT用于10-15%的AKI重症患者，且使用趋势不断增长；最近在2019年冠状病毒疾病（COVID-19）大流行期间的数据显示，利用率明显更高，超过25-30%。

在ICU，使用RRT的目的是：维持液体、电解质、酸碱平衡；实现毒性/代谢性溶质平衡；促进生命支持干预（例如。营养、药物、输血）；以及减轻AKI导致的严重并发症的危害（如高钾血症、肺水肿）。进一步的考虑包括肾脏-器官相互作用在危重病中的潜在重要作用，因为AKI可以促进和加剧远端器官功能的负面后遗症（例如，肾-肺、肾-心、肾-脑、肾-肝）。

在这种情况下，理论上RRT可以作为一个更广泛的平台来支持多个器官，有可能缓解AKI可能加剧的非肾脏器官功能障碍，并有助于促进其他器官支持的撤离（例如，有创机械通气）。同时，RRT是一种侵入性的器官支持，具有由中心静脉导管引起的共同并发症（例如，血流感染）和治疗相关并发症（例如，血流动力学不稳定、电解质异常、肾功能无法恢复、微量营养素耗竭）。（表一）

临床医生的两难选择：何时开始

对于患有医学上难治的AKI并发症（如高钾血症、酸血症、液体超载）的重症患者，需要立即启动RRT，这一点没有争议（表2）。然而，临床医生长期以来一直在努力解决两难问题，即在没有紧急指征的严重AKI情况下何时开始RRT。在AKI重症患者中，这些 "紧急 "的RRT适应症的发生率在临床中可能不太常见，而且在治疗过程中常常可以避免。然而，RRT通常是在没有这些指征的情况下开始的。其他因素，如疾病急性期的趋势、非肾脏器官的功能障碍，以及医护人员对益处的看法，都可能影响临床启动RRT的时机。 

长期以来，这一难题一直是研究的重点，以便更好地为临床实践指南和床边护理提供依据。最近的 “肾脏疾病：改善全球结果（KDIGO）急性肾损伤的争议会议”强调了，对于AKI重症患者启动RRT的最佳时机，特别是对于没有医学上难治性AKI并发症的患者，目前还存在不确定性。共识文件建议，在不可避免的AKI发生期间，当患者的代谢和液体 "需求 "超过其肾脏的 "能力 "时，考虑启动RRT。然而，目前还没有可靠的、经过验证的或广泛使用的工具来简单地量化这种肾脏 "需求-供给 "的关系。该文件进一步提出，关于开始RRT的决策应该是一个与病人和家属共享的过程，包括全面讨论病人的生存可能性、肾脏恢复的潜力、病人特定的RRT风险以及病人的选择。（图一）

图1. 拟行RRT治疗的决策流程 

我们如何定义时机？

在启动RRT的背景下，对 "时机 "的定义没有达成共识。事实上，研究对“早期”与“延迟”（或“晚期”）RRT 启动采用了广泛的定义。不同的定义使用了生理参数（如尿量、液体超载）、实验室参数（如血清肌酐、尿素、pH值、血清钾）、肾脏压力或损伤标志物（如中性粒细胞明胶酶相关脂质蛋白[NGAL]；胱抑素C；金属蛋白酶-2组织抑制剂和胰岛素生长因子结合蛋白-7[TIMP-2 IGFBP-7]）。AKI发病后的时间延迟，住院或入住 ICU 的持续时间以及发生 AKI 的临床或生化并发症或常规紧急指征的持续时间[4,7,24,25,28]。研究还利用呋塞米激发试验（FST）的反应性来预测肾脏恢复的可能性，并作为启动RRT的触发因素。对 "时机"定义的异质性导致了临床实践指南建议和临床医生的不确定性。

目前的情况

在过去的几年里，已经发表了几项随机试验，旨在为AKI重症患者启动RRT的最佳时机提供依据（表3）。

除了ELAIN试验外（一个较小的单中心试验，主要集中在外科手术后的人群），三个最大的试验（AKIKI、IDEAL-ICU和STARRT-AKI）发现，与 "观察等待"、延迟启动RRT的策略相比，早期策略并没有带来生存优势，且增加了不良事件和长期透析依赖的风险，当然也需要更多的医疗服务。这些试验的证据支持这样的观点，即在出现紧急指征之前，可以将延迟RRT作为一种默认的策略。

标准与早期启动急性肾损伤肾脏替代治疗（STARRT-AKI）

STARRT-AKI试验是一项大型跨国合作项目，涉及15个国家和168个地点，对3019名严重AKI（标准与KDIGO 2期AKI一致）的重症患者进行了加速（早期）与标准（延迟）RRT启动策略的比较，这些患者在随机分配时没有开始RRT的 "紧急 "适应症[18&&]。被分配到早期策略的患者在完全符合条件后12小时内开始RRT。延迟策略是一种"观察等待 "的方法，除非患者符合预先指定的紧急触发因素之一，否则不鼓励进行RRT。如果AKI在随机化72小时后仍然存在，而患者尚未开始RRT，那么启动或进一步推迟RRT的决定将由临床医生决定。

在STARRT-AKI中，67%的患者因内科（非外科）原因入住ICU，58%有败血症，平均[标准差，SD]器官衰竭评估（SOFA）评分为11.7，77%和70%分别接受机械通气和血管活性药物支持。基线CKD的流行率为44%，高于之前试验中的18%。对于那些被分配到早期策略的患者，97%在中位数[四分位数范围，IQR]为6.1[3.9-8.8]小时后开始RRT，而在延迟策略中，61.8%在中位数[IQR]为31.1[19.0-71.8]小时后开始RRT。对于那些在延迟策略中启动RRT的患者，只有66%符合预先指定的RRT指征，最常见的是血容量超载（44%）和持续的严重AKI≥72（24%）相关的低氧血症。

90天的全因死亡率（主要终点）没有明显差异（早期组43.9% vs. 延迟组43.7%；风险比[RR]，1.00；95%CI，0.93-1.09）。在预先指定的亚组（性别、基线估计肾小球滤过率、简化急性生理学评分（SAPS II）、败血症、手术状态和地理区域）中，治疗效果也没有实质性异质性。STARRT-AKI的一个关键发现是，与延迟策略相比，早期策略的幸存者在90天内的透析依赖率较高（10.4% vs. 6.0%；RR 1.74；95% CI 1.24-2.43）。虽然导致这一风险的具体机制还不确定，但一个合理的解释可能与 "透析诱导的肾脏损伤 "有关，因为透析过程中出现的低血压进一步损害了肾脏修复。与延迟策略相比，早期策略的患者更常发生不良事件（23.0% vs. 16.5%；RR 1.40；95% CI 1.21-1.62），主要是由于更多的低血压和低磷血症发作。除了早期策略的患者在90天内的再住院率高于延迟策略组（20.9% vs. 17.0%；RR 1.23；95% CI 1.02-1.49），其他次要终点没有差异。尚不清楚较高的再住院率是否与持续需要透析有关。

尽管STARRT-AKI明确显示，早期启动RRT并没有带来任何临床益处，但在试验的延迟组中，RRT启动的延迟是相对适中的，大多数患者在符合试验资格后的1.5天内开始。当AKI持续存在，且没有紧急指征时，坚持 "观察等待 "理念的相对好处和风险仍不清楚。

AKIKI-2试验是一项在法国39个ICU进行的随机试验，比较了严重AKI的重症患者启动RRT的两种策略。与最初的AKIKI试验的资格相似，患者必须符合3期AKI的标准，并接受机械通气和/或血管活性药物支持。AKIKI-2的标准进一步规定了AKI的长期病程，定义为72小时内少尿和/或血清尿素在40至50毫摩尔/升之间。符合这些标准后，患者被随机分配（1:1的比例）到开始RRT的"延迟策略"（这与AKIKI的延迟策略一致），RRT在随机分配后12小时内开始，或"更延迟策略"，定义为进一步推迟RRT，直到出现紧急指征（即高钾血症、代谢性酸中毒和肺水肿）或当血清尿素超过50 mmol/l。主要结局是28天"存活天数和无RRT "，条件是患者至少连续三天存活和无RRT。在RRT中止前死亡或在28天内仍依赖RRT的患者，其无RRT天数为零。当每日尿量超过500毫升/24小时时，建议停止RRT，当尿量恢复到>1000毫升/24小时且血清肌酐自发下降时（或使用利尿剂>2000毫升/24小时），强烈建议停止RRT。

在AKIKI-2中，共有278名患者被随机选中。平均年龄为65岁，三分之一为女性，76%为机械通气，79%接受血管活性支持。敏锐度和多器官功能障碍是显著的，反映在平均SAPS II评分为70分，SOFA评分为11分。作为主要终点的无RRT天数在两种策略之间没有差异（延迟的12天对更延迟的10天，P¼ 0.93）。在延迟策略中，几乎所有的人都在随机化后3小时内接受了RRT，而在更延迟策略中，79%的人在随机化后33小时内开始RRT。次要终点也没有显著差异，包括无呼吸机和无血管活性的天数、ICU和住院时间以及肾脏恢复。然而，一项预先指定的调整分析发现，与延迟策略相比，分配到更延迟策略组与死亡风险增加有关（调整后的危险比[HR]1.65；95% CI 1.09-2.50）。

AKIKI-2的设计直观地假设，更延迟策略将使无RRT天数增加。然而，尽管延迟策略中接受RRT的患者较少，但无RRT天数并没有增加，这可能是由于死亡风险较高。更延迟策略中的超额死亡率可能是由于长期未治疗的AKI（如氮质血症、药物毒性）、非肾脏器官功能障碍加重（如谵妄）和危重病的恢复受损。另外，由于AKIKI-2试验规模相对较小，很容易出现偶然发现和偏倚，例如，由于不同策略之间撤销维持生命治疗的差异（更延迟的32%对延迟的27%）。

AKIKI-2试验是一个重要的贡献，并强调需要强有力的、经过验证的工具来区分最有可能从开始RRT中获益的严重AKI患者和那些可以安全避免RRT的患者。这些工具可能包括但不限于通过人工智能/机器学习（AI/ML）进行临床预测，通过对AKI亚表型的描述来丰富预测内容[46]，以及对肾功能和储备的动态测试（如呋塞米激发试验）和预测持续严重AKI的新兴诊断测试（如尿C-C基序趋化因子配体14[CCL14]）。

肾脏替代治疗和2019年冠状病毒病

最近的数据显示，2019年冠状病毒病（COVID-19）重症患者的RRT利用率大大高于同类重症患者AKI的历史利用率。在一项对54项研究（30657名患者）的系统回顾中，危重病人中AKI和RRT的综合使用率分别为46%（95%置信区间[CI]35-57%）和19%（95%CI 15-22%）。在STOP-COVID研究中，来自美国67家医院的3099名重症患者，共有20.6%接受了RRT。与接受RRT的严重AKI相关的因素包括男性、高血压、糖尿病、基线CKD、较高的身体质量指数（BMI）、较大的D-二聚体和较低的PaO2/FiO2。在最近一份来自重症监护国家审计与研究中心（ICNARC）病例混合计划数据库的报告中，第一波COVID-19患者中有26.7%接受了RRT；而在第二波中，这一比例下降到16.4%。不幸的是，尽管RRT的利用率很高，但没有研究特别关注开始RRT的情况或触发因素，以及这种做法是由病人的特定因素还是临床医生的特定因素所驱动。

对临床医生的影响

最近来自随机试验的证据提供了令人信服的证据，即在发生医学上难治的AKI并发症之前，采用保守的 "观察等待 "的方法开始RRT是合适的。重要的是，这些证据不应否定健全的以患者为中心的床边实践；然而，应该认识到，在STARRT-AKI试验中应用的保守的 "观察等待"策略，自然考虑了危重病和AKI不断发展的动态性质，以及何时和在何种情况下开始RRT的 "精确 "方法。(图2)

*  紧急适应症包括液体过负荷（PaO2/FiO2< 200以及临床表现）；代谢性酸中毒（pH<7.20或HCO3-< 12 mmol/L）；高钾血症（K+≥6.0mmol/L）；和/或尿毒症引起的并发症（出血；脑部病变；心包炎）。

图2. 中-重度AKI危重患者开始RRT治疗流程

未来研究的知识缺口

现有的知识缺口仍然很多，需要进一步严格的评估。这些研究的重点是：认识到与成人相比，较少儿童常规接受RRT并死于ICU；继续开发和评估采用AI/ML的AKI进展的临床风险预测、电子警报和不断发展的肾脏损伤诊断标志物（例如：尿NGAL、TIMP-2、IGFBP-7、CCL14）；评估RRT策略与接受有创机械通气患者的支持强度、脱机时间和结果之间的相互作用[18&&,51]；评估液体积聚、RRT策略、器官支持和结果之间的相互作用；最后评估AKI并发症的治疗方法，可能减轻启动RRT的需要以及与临床结局的关系。 

结论

最近来自随机试验的证据表明，在没有紧急适应症的严重AKI患者中，先发制人、提前启动RRT并不能带来临床益处。一个更明智的 "观察等待 "策略是可以接受的，即针对AKI的难治性并发症启动 RRT。AKIKI-2试验的结果提醒我们，即持续性严重 AKI 患者过度延迟 RRT 启动可能有害。

述评：

急性肾损伤（Acute KidneyInjury，AKI）是指各种原因引起短时间内(1-7d内)和持续(>24h)的肾功能快速减退而导致的临床综合征；是临床常见的危重症，但对于重症监护医生、肾病医生和其它收治重症患者的医务人员来说肾脏替代治疗的最佳时间仍然在临床中存在争议。

本文通过对STARRT-AKI试验、AKIKI-2试验、肾脏替代治疗在2019年冠状病毒肺炎患者中应用的总结和研究，最终显示AKI肾脏替代治疗加速启动与标准RRT启动策略相比，加速启动策略对急性肾损伤患者没有生存益处，且RRT依赖风险更高；同时评估了肾替代延迟治疗策略没有增加患者不行肾脏替代治疗的天数，但是与患者更高的死亡风险相关。最终得出结论，在没有紧急适应症的严重AKI患者中，提前启动RRT并不能带来临床益处；一个更明智的"观察和等待"的策略是可以接受的，严重AKI患者中，延迟启动RRT可能会有危害。

本文提出了排除紧急适应症的严重AKI的患者行肾脏替代治疗的介入时机，对我们临床有一定的指导意义；但相关试验仍存在对病人危重度的分层不具体，对是否存在肾脏基础疾病，既往肌酐基线值，急性肾功能不全发生的具体时限仍未能描述；有关试验纳入病人来源不具有同一性等原因，具体的介入时机仍缺乏一定的量化标准，对临床医生选择介入时间的抉择仍然存在诸多不确定性因素，将来有待更多的基础试验和临床研究，能研发出关于肾脏替代治疗更敏感的实验室指标或许也可能具体到基因水平。 

翻译：纳森；校对：吕欣炜   润色：王璐；评述：陈东         

原始文献：Rachel Jeonga , Ron Waldb , and Sean M. Bagshawc.Timingof renal-replacement therapy in intensive care unit-related acute kidney injury.Curr Opin Crit Care 2021, 27:573–581    

（仅供医学专业人士参考）

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