新药巡礼：Rett综合征首药在即

罕见病不仅由于其患病率低，临床诊断难度大，同时也因其复杂的患病机制和极低的患病人群基数，常常面临“无药可医”的困境。近年来，随着基因治疗、核酸药物等技术的逐渐成熟，多个罕见病适应症无药可用的局面被打破，众多罕见病患者及其家庭开启了新的篇章。本期文章，我们将重点介绍Rett综合征和该适应症潜在的肽类IGF1调节剂新药trofinetide。

No.1 Rett综合征

Rett 综合征 (RTT) 是一种由X染色体连锁基因甲基-CpG结合蛋白2 ( MECP2 )突变引起的神经系统疾病，后者是一种普遍表达的转录调节因子。尽管自发现以来取得了显着的科学进展，但MECP2突变导致RTT的机制在很大程度上是未知的。MECP2突变的范围很广，包括点突变、插入、重复、缺失等，但有8个错义和无义突变（R106 W、R133C、T158M、R168X、R255X、R270X、R294X 和 R306C）占RTT中所有突变的大约70%（见下图）。

RTT主要影响女孩，女性发病率约为1: 10000–15000。在生命的前6-18个月经历一段正常的神经和身体发育期后，RTT的第一个特征开始在儿童早期显现，并在几个阶段逐渐出现，包括停滞期（6-18个月）、快速退化期（1-4岁）、假静止期（2岁及之后）和晚期运动退化（10岁及之后）。

RTT的临床特征主要包括语言和运动技能丧失、重复的手部运动、呼吸不规则和癫痫发作。还可能患有胃肠道问题、发育不全、早发性骨质疏松症等。此外，代谢并发症在RTT中也很常见。许多患者出现血脂异常，血浆瘦素（Leptin）和脂联素升高，氨升高和胆囊炎症等。

备注：蓝色-RTT患者；绿色-MECP2突变小鼠模型；粉色-常见代谢紊乱。

目前，针对RTT尚无特异性治疗药物获批上市，但有多款产品已进入临床研究阶段：

No.2 IGF1与RTT

胰岛素样生长因子 1 (IGF1) 是一种多肽激素，含有 70 个氨基酸。IGF1是胰岛素样肽(ILP) 的相关胰岛素样激素超家族的成员，该家族成员包括胰岛素、IGF-1和IGF-2，它们虽然拥有相似的三级结构和一级氨基酸序列，但通过与不同的受体结合发挥不同的生理作用。IGF-1 主要由肝细胞响应生长激素释放，作为一种神经营养多肽，IGF1在中枢神经系统 (CNS) 的生长、发育和成熟中起关键作用。

在中枢神经系统中，IGF1通过与其受体 (IGF1R) 结合来发挥作用。IGF1R的激活导致募集各种分子以激活PI3K/mTOR和MAPK/ERK等信号通路。其中，PI3K/mTOR通路在调节细胞周期/存活、基因表达和细胞骨架重塑中发挥重要作用；MAPK/ERK通路在基因表达、细胞存活和分化中发挥重要作用。ERK还可靶向核转录因子，后者对于诱导促进细胞存活、分裂和运动的基因表达十分重要。

此外，IGF1通过激活PI3K/Akt通路抑制细胞凋亡，从而促进细胞存活。

IGF1在中枢神经系统（CNS）的发育、成熟等过程中发挥了重要作用，而相关重要性也体现在RTT中。研究发现，引起RTT的MECP2的一个明确的功能特征靶点是脑源性神经营养因子（BDNF），后者是中枢神经系统生长的重要调节因子，在中枢神经系统中与IGF1具有协同作用。同时，BDNF在RTT小鼠模型和RTT患者中下调。

动物模型研究发现大脑和外周血液之间存在明显的BDNF交换，而IGF1在穿过血脑屏障时作用于与BDNF相同的信号通路，如PI3K-Akt、MAP-ERK等。还具有增加核MECP2转录物和蛋白质的功能。

No.3 Trofinetide

Trofinetide是由Neuren Pharmaceuticals 和ACADIAPharmaceuticals（北美地区开发及商业化权利）共同开发的一款肽类IGF1调节剂，是一种IGF1的氨基末端三肽的类似物。

Trofinetide通过三种途径改善RTT症状：

• 改善突触功能和恢复突触结构；

• 抑制炎症性小神经胶质细胞和星形胶质细胞的过度激活；

• 增加大脑中IGF-1的数量。

Trofinetide已获得FDA的Fast Track认证，和针对Rett综合征的Orphan Drug认证。此外，trofinetide还被FDA授予罕见儿科疾病 (Rare Pediatric Disease，RPD) 资格。

目前，trofinetide已完成了针对RTT的III期临床试验。该项临床是一项为期12周、随机、双盲、安慰剂对照的III期试验（NCT04181723；LAVENDER），试验共招募了187名 5-20 岁患有RTT的女孩和年轻女性，旨在评估trofinetide治疗RTT的有效性和安全性。共同主要疗效终点包括Rett 综合征行为问卷 (RSBQ)评分和临床总体印象改善（CGI-I）评价，次要疗效终点为婴幼儿沟通和象征性行为量表(CSBS-DP-IT)评分。

2021年初，III期临床的阳性顶线结果发布。试验结果显示，在RSBQ指标上，第12周时，trofinetide组显著优于安慰剂组（-5.1 vs. -1.7；p=0.0175；effect size=0.37）。

在CGI-I指标上，第12周时，trofinetide组相较于安慰剂组同样取得了显著性改善（3.5 vs. 3.8；p=0.0030；effect size=0.47）。

在次要终点CSBS-DP-IT评分上，trofinetide同样为RTT患者带来了显著性改善（p = 0.0064）。

在安全性方面，与治疗相关不良事件（TEAE）所导致的研究停药率，trofinetide组为17.2%，安慰剂组为2.1%。

最常见的不良事件有腹泻、呕吐、癫痫发作、发热、食欲减退、易怒等。

Acadia计划在2022年第一季度与FDA举行NDA前会议，并计划在2022年年中左右提交NDA申请。

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参考资料

1. Rett syndrome: a neurological disorder with metabolic components. Open Biol. 2018 Feb

2. The therapeutic potential of insulin-like growth factor-1 in central nervous system disorders. Neurosci Biobehav Rev. 2016 Apr

3. Insulin-Like Growth Factor 1 and Related Compounds in the Treatment of Childhood-Onset Neurodevelopmental Disorders. Front Neurosci. 2016 Sep

4. Double-blind, randomized, placebo-controlled study of trofinetide in pediatric Rett syndrome. Neurology. 2019 Apr

5. 公司公告