复发性流产与血栓前状态

正常机体一直处于凝血-抗凝血（纤溶）的动态平衡之中，合理地控制着止血与出血，当血液中抗凝物质数量减少或功能下降，血液将呈现高凝状态而称为血栓前状态（PTS）。

广泛认识到PTS与自然流产的关系，以及采用抗凝治疗安胎，是十余年来西医学对自然流产（特别是RSA）病因认识与治疗的重大进步。中医辩证诊治中 “瘀证”，也是复发性流产（殒胎）的病机之一。两种完全不同疾病诊治理论与实践体系结合治疗，应当获得更加理想的妊娠结局。

PTS患者，在妊娠期间或存在其他诱因时，易于形成血栓。血栓可以出现在全身各个部位，动脉、静脉血管内均可形成血栓。

妊娠早期病理性血液高凝状态，可导致母体胎盘循环内微血栓形成，胎盘内母体血管微血管梗阻，给胚胎及胚胎外滋养层供血供氧不足，则将发生早期胚胎停育以及死胎，中晚孕期则可能发生早发型妊娠期高血压疾病、胎盘早剥与胎儿生长受限等不良妊娠结局。

部分胎盘胎儿循环内也可以出现微血栓，即有胎儿自身原因，也可能受母体因素影响所致。

遗传性PTS

PTS的遗传因素存在显著的种族差异。汉族人群中，蛋白C、蛋白S和抗凝血酶（AT）缺乏最常见；约50%的静脉血栓栓塞症（VTE）患者是由它们的遗传缺陷造成的。

白色人种中，凝血因子Ⅴ基因（FVL）突变和凝血酶原基因突变占VTE的50%以上，抗凝蛋白缺陷仅占10%-15%。

种族不同，RSA与FVL、遗传性亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因突变、异常纤维蛋白血症等关系都有不同。先天存在这些遗传学缺陷的人们，是否一定发病、何时发病？应该关注与防范各种诱因，比如饮食（高脂、高糖与饮水少等）、作息（劳累、熬夜、制动等）、用药等。

获得性PTS

获得性PTS主要包括APS、高同型半胱氨酸血症（HHcy）以及各种易导致血栓形成的结缔组织疾病，如系统性红斑狼（SLE）、长期控制不佳的高血压、糖尿病、慢性肾病、长期卧床休息、激素替代等。

（1）APS：

人们都知道，细胞膜是由磷脂双分子层构成的，针对这种磷脂抗原产生的抗体，称为抗磷脂抗体。

APS最早发现于1952年，约70%的APS患者是女性，好发于育龄期。APS是一种以循环中APL中-滴度升高，伴有静脉或动脉血栓形成和/或早期 RSA、FGR、死胎、先兆子痫和胎盘功能不全等不良妊娠结局以及不孕等临床表现的综合征。

临床上根据有无合并其他自身免疫性疾病或者病情的轻重，将APS分为原发性和继发性APS以及恶性抗磷脂综合征。

APS引起不良妊娠结局的最明确机制是母-胎界面的血栓形成。因此，伴有APS的RSA患者的核心治疗措施是抗凝和抗血小板治疗。尽管抗原抗体反应是该病的早期病理基础，但临床上通常将它纳入血栓前状态中予以阐述。

（2）获得性HHcy：

营养失调、咖啡摄入、药物、肾功能受损、甲状腺功能异常、吸烟和高龄等因素都会引起HHcy；2020年同型半胱氨酸专家共识中推荐对Hcy、叶酸、维生素B和叶酸代谢基因4项进行检测，以明确病因，及早通过补充复合维生素进行干预。

西医抗凝治疗，是针对PTS患者关键部分。抗凝治疗包括阿司匹林(ASA)、低分子肝素（LWMH）单独或联合用药。常规治疗基础上，配合抗凝治疗后，保胎成功率明显提高。

阿司匹林（ASA）是个古老的药物，用于抗血栓，是因为它能抑制血小板聚集，故又称为“抗板药”，主要用于抗动脉血栓。它易于通过胎盘。欧美多个指南，建议早孕至足月小剂量使用。

我们常口服75-100mg/d，至孕36周停药，并未观察到致畸效应与出血事件。一些学者倾向于选择低分子肝素（LMWH，B类药）治疗。

低分子肝素是近20年来由普通肝素解聚制备而成的，优点颇多，是人们喜欢的小鲜肉。LMWH与抗凝血酶Ⅲ结合，抑制凝血因子Xa活性，从而快速抑制血栓形成，但不影响血小板聚集及纤维蛋白原与血小板的结合；主要用于静脉血栓栓塞症。

LMWH还具有免疫调节及其他非抗凝益处，如抑制抗磷脂抗体产生的免疫反应，促进滋养细胞的增殖、侵袭及分化，抑制滋养细胞凋亡，保护血管内皮，促进胎盘形成等。

（3）早孕期孕囊外积液：

绝大多数为出血或绒毛膜下血肿、胎膜下血肿等，如果存在PTS证据，且积液/血肿直径小于孕囊大小的25%，可以安全使用LMWH，其中贝米肝素因增加出血倾向更少；如果出血渐少、积液渐小，表明疾病向愈，宜继续使用。

反之则考虑暂时停用LMWH，给予安络血等止血药物，促进微小血管断端血液凝固止血。如果未找到PTS证据，则需与患方沟通，是否经验性使用LMWH。

孕囊外积血易于刺激子宫收缩与痉挛，为避免进一步出血，建议使用宫缩抑制剂，如屈他维林、阿托西班，直到病情稳定。

参考文献

⑴ 2011年由中华医学会风湿病学分会 制定的“抗磷脂综合征诊断和治疗指南”[23-24]中指出，对于原发性 APS 的 RSA 患者应给予抗凝治疗，且不建议给予激素或免疫抑制剂治疗。

⑵ 低分子肝素防治自然流产中国专家共识编写组. 低分子肝素防治自然流产中国专家共识. 中华生殖与避孕杂志 2018;38(9):701-704

⑶ 国家妇幼健康研究会生殖免疫学会专业委员会专家共识编写组。复发性流产合并血栓前状态诊治中国专家共识. 中华生殖与避孕杂志. 2021,41(10):861-875.