Science重磅：注射mRNA，直接在体内生成CAR-T，一针修复心脏

2022-01-12 21:39

心脏损伤或炎症会导致成纤维细胞过度产生纤维物质，这些纤维物质会使心肌硬化，损伤心脏功能，也就是所谓的心脏纤维化。

撰文 | 王聪

编辑 | 王多鱼

排版 | 水成文

心脏损伤或炎症会导致成纤维细胞过度产生纤维物质，这些纤维物质会使心肌硬化，损伤心脏功能，也就是所谓的心脏纤维化。心脏纤维化会导致许多严重疾病，包括心力衰竭、肝病和肾衰竭等等。

CAR-T 细胞疗法，全称是嵌合抗原受体 T 细胞疗法，2017年 FDA 批准了首个 CAR-T 细胞疗法上市，用于治疗白血病，开启了 CAR-T 细胞治疗新时代。

然而，迄今为止，CAR-T 细胞疗法都需要采集患者自身的 T 细胞，然后在实验室中进行基因重编程，使其能够识别特定的癌细胞，从而在回输到人体后识别并杀伤癌细胞。整个工艺流程复杂，耗时长，因此价格非常昂贵，售价动辄数十万美元。

目前已经上市的 CAR-T 细胞疗法均为治疗血液类癌症，但其在许多其他类型的疾病中也展示出了有希望的效果。早在 2019 年，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的 Jonathan Epstein 团队就曾证实，CAR-T 细胞疗法可以靶向攻击过度活跃的心脏成纤维细胞，从而恢复心脏功能。

然而，这种 CAR-T 细胞疗法在治疗心脏纤维化相关疾病时，有一个严重缺陷，因为成纤维细胞在人体内有着重要功能，尤其是在伤口愈合方面。而体外重编程的 CAR-T 细胞疗法一经输入人体，能够在人体内存在数月乃至数年时间，从而长时间抑制成纤维细胞并损害伤口愈合等功能。

2022年1月6日，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员在 Science 上发表了题为：CAR T cells produced in vivo to treat cardiac injury 的研究论文。

研究团队开发了一种在体内生成的瞬时工程化 CAR-T 细胞疗法，通过注射脂质纳米颗粒（LNP）递送的 mRNA，重编程T细胞，使其识别心脏纤维化细胞，进而减少纤维化，恢复心力衰竭小鼠模型的心脏功能。

该方法类似于 mRNA 疫苗，仅需一次注射，就能在体内生成 CAR-T 细胞疗法，有望解决目前 CAR-T 疗法工艺复杂、周期长、价格高昂的难题。

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该论文作者阵容强大，论文作者包括宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院首席科学家Jonathan Epstein 以及 mRNA技术奠基人之一的 Drew Weissman，以及 CAR-T 之父 Carl June。

在这项新研究中，研究团队设计了一种基于 mRNA 技术的新型 CAR-T 细胞疗法，通过 mRNA 重编码 T 细胞受体，使其靶向成纤维细胞活化蛋白（FAP），使用脂质纳米颗粒 （LNP）进行递送，LNP载体已经在新冠 mRNA 疫苗中得到了广泛应用和验证。而该 LNP 载体能够识别 T 细胞高表达的 CD5 ，从而特异性靶向 T 细胞，生成 FAP-CAR-T 细胞。 67351641597144945 然后，研究团队在心脏损伤小鼠模型上进行了治疗实验，通过 CD5/LNP 封装 mRNA 后注射到小鼠体内，这些 mRNA 分子成功进入小鼠 T 细胞中，有效重编程了 T 细胞，并使其靶向攻击活化的成纤维细胞。这种重编程的暂时性的，mRNA 并未整合到 T 细胞基因组中，几天之后，这些 T 细胞就恢复如初，不再靶向成纤维细胞。重要的是，就在这短短几天时间里，mRNA 诱导重编程了大量的 CAR-T 细胞，导致小鼠心脏纤维化显著减少，恢复了心脏的正常大小和功能。 56701641597145338 由于 mRNA 在体内只能稳定存在较短时间（一周左右），这种在体内生成的工程化 CAR-T 细胞疗法是瞬时的，不会像传统的基于病毒载体的体外重编程 CAR-T 细胞疗法一样长期作用，因此不会长时间抑制成纤维细胞并损害伤口愈合等功能。传统的 CAR-T 细胞疗法需要提取患者的 T 细胞，并在实验室中进行基因修饰重编程和扩增后再回输到病人体内，整个流程复杂繁琐，成本高昂，使得这种突破性治疗方法难以推广开来。而该研究开发的这种在体内生成的瞬时工程化 CAR-T 细胞疗法，通过 LNP 递送 mRNA 在体内生成 CAR-T ，极大地扩展了 CAR-T 和 mRNA 技术的应用前景，而且，这种方法更可控，在流程上也更简单，有望大幅降低 CAR-T 细胞疗法的成本和价格。研究团队表示，将继续测试这种基于 mRNA 的瞬时 CAR-T 细胞疗法，希望尽快推进到人体临床试验。