科研动态丨 周利群教授团队首次建立上尿路尿路上皮癌类器官培养体系并应用于抗肿瘤药物筛选

2021年12月17日，北京大学第一医院泌尿外科联合深圳市第二人民医院在Advanced Science期刊（IF=16.8）在线发表了标题为《Patient-derived Upper Tract Urothelial Carcinoma Organoids as a Platform for Drug Screening》的研究成果。该研究首次建立了临床肿瘤组织来源的上尿路尿路上皮癌（UTUC）类器官培养体系，极大提高了肿瘤类器官建成的成功率。联合Single-cell RNA-seq技术，该研究证明UTUC类器官可作为新型的肿瘤研究模型，可以针对耐药细胞开发新型肿瘤治疗策略。北京大学第一医院泌尿外科周利群教授、李学松教授以及深圳市第二人民医院黄卫人研究员为本文共同通讯作者，李志超博士、徐海波博士、巩艳青博士、陈巍博士以及詹永豪博士为本文共同第一作者。

上尿路尿路上皮癌（Upper Tract Urothelial Carcinoma，UTUC）是发生于肾盂和输尿管的尿路上皮癌。中国UTUC患者在全部尿路上皮癌患者中占比为15～20%，远高于欧美患者。与下尿路（如膀胱）尿路上皮癌相比，UTUC预后更差、复发转移率更高。对于进展期UTUC患者，根治术后辅助化疗是其标准治疗手段，然而肿瘤异质性的存在使不同患者对化疗药物的敏感程度不同。个体化精准治疗是改善肿瘤患者预后的理想治疗手段，但针对UTUC的个体化精准医疗缺乏合适的临床前药物效果评价模型。

类器官作为一种革命性疾病模型，在干细胞与发育、再生医学、疾病研究、药物开发和精准医疗等多个领域都有广泛的应用前景。2021年“十四五”计划将类器官列为首批重点专项。其中，肿瘤类器官是主要的应用分支，通过患者肿瘤细胞体外培养出的，与患者肿瘤高度一致的“微肿瘤”，从病理、细胞到基因，重现肿瘤发生、发展和治疗反应，是理想的“患者替身”。

目前，常见类型肿瘤的类器官培养体系已经建立，然而针对UTUC的类器官培养体系尚无报道。课题合作团队基于根治性肾输尿管切除术切除的组织样本，对维持类器官生长所通用的生长因子及信号通路调节剂进行了筛选测试；结果表明，R-spondin1、Noggin、SB202190、EGF等常用的类器官培养基添加剂对UTUC类器官是非必需的，且EGF会显著降低UTUC类器官培养的成功率，而EGF对于UTUC癌旁正常组织来源的类器官培养是必需的。进一步地，课题合作团队优化了培养体系，在提升UTUC肿瘤类器官培养效率的同时，解决了癌旁正常组织来源的类器官的污染问题。利用该体系建立的UTUC类器官能够保持其原始肿瘤组织的病理形态结构、基因突变特征及基因表达谱特征。

在成功建立了UTUC类器官模型后，课题合作团队利用模型验证了抗肿瘤药物的有效性，以期筛选出治疗效果更优的药物，从而指导临床治疗。研究结果表明，不同UTUC患者来源的肿瘤类器官对于抗肿瘤药物的敏感性存在巨大差异，且药物筛选结果具有稳定性及可重复性，例如FGFR3是UTUC中常见的突变基因，基于UTUC类器官的药物筛选结果表明，含有FGFR3激活突变的肿瘤类器官对Trametinib的敏感性显著高于FGFR3野生型的肿瘤类器官。此外，基于UTUC类器官的抗肿瘤药物处理及scRNA-seq结果表明，UTUC类器官经过吉西他滨处理后产生耐药性，而c-Met在吉西他滨处理后的耐药细胞中表达上升，吉西他滨联合c-Met抑制剂卡博替尼可以有效逆转吉西他滨耐药从而杀伤肿瘤细胞。

综上，UTUC类器官培养体系的建立不仅能够作为“肿瘤替身”进行临床前抗肿瘤药物的疗效预测，为UTUC的个体化精准医疗提供理论依据，还可以联合使用单细胞测序技术，研究UTUC耐药的分子机制及开发新型的治疗策略，有望为提出有效的UTUC治疗策略提供理论和实验依据。

基于上尿路上皮癌类器官探究潜在治疗策略  

我院专家团队简介：

周利群 

主任医师，教授，博士生导师。北京大学泌尿外科研究所所长，北京大学医学部泌尿外科学系主任，中国医师学会泌尿外科医师分会名誉会长、前任会长，中华医学会泌尿外科学分会常务委员，北京医学会泌尿外科学分会副主任委员，中国医师协会泌尿外科医师分会上尿路尿路上皮癌（CUDA-UTUC）协作组组长。长期致力于泌尿外科的临床及科研工作，擅长复杂性泌尿生殖系统肿瘤的治疗及腹腔镜技术在泌尿外科的应用；承担国家级及省部级课题多项，包括国家卫健委重大课题、“863”及科技部重大课题子课题、国自然科学基金、北京市首发及首特重点项目等；以第一完成人获得教育部科技进步奖二等奖及华夏医学奖二等奖等五项国家及省部级奖项；曾荣获中国医师奖、吴阶平泌尿外科医学奖、世界华人泌尿外科学会杰出贡献奖及中华医学会泌尿外科学分会微创学组金膀胱镜奖、中国内镜医师学会“The International Endoscopic Award（国际内镜奖）”及恩德斯医学科学技术奖内镜微创名医奖等。发表文章530余篇，其中英文文章205篇，英文第一及责任作者136篇；主编著作5部，副主编3部，主译2部；省部级以上奖项7项；获得国家发明专利1项，实用新型专利3项。

李学松                                 

主任医师，教授，博士生导师。北京大学第一医院泌尿外科副主任，北京大学泌尿外科医师培训学院副院长，北京大学第一医院泌尿外科上尿路修复专业组组长，中国医师协会泌尿外科医师分会上尿路尿路上皮癌（CUDA-UTUC）协作组副组长兼秘书长，北京泌尿内腔镜博物馆馆长。专业方向为泌尿系肿瘤和输尿管疾病的基础及转化研究、开放及微创手术治疗，尤其擅长复杂疑难的肾脏、输尿管及膀胱修复重建及泌尿系肿瘤的开放、腹腔镜和达芬奇机器人手术，创新改良多项手术技术，是中国上尿路修复领域年青一代的开拓者和领军人物。目前在中英文杂志发表了240余篇论文，第一或通讯作者发表SCI论文120余篇，获得国家实用新型专利7项，参编或编译泌尿外科专业书籍16部，主译3部，主编3部。

图   文：泌尿外科

编   辑：党院办

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