Nature：抗生素背锅，超级细菌在抗生素使用之前就已存在

细菌的抗生素耐药性会使人类感染，以前认为这只是一种现代现象，是临床使用抗生素导致的。而滥用抗生素正在加速这一进程，全世界的抗生素耐药性已经攀升到高危水平。

2022 年 1 月 5 日，来自剑桥大学、Wellcome Sanger 研究所、丹麦国家血清研究所和皇家植物园在内的大型国际单位合作，在 Nature 杂志上发表了题为：Emergence of methicillin resistance predates the clinical use of antibiotics 的研究论文。

该研究发现，在大约 200 年前，即抗生素未被发现和使用时，就在刺猬身上出现了超级细菌，是在刺猬身上由金黄色葡萄球菌对抗定植的皮肤癣菌而共同进化适应的结果。

这项研究推翻了现在普遍认为的抗生素滥用导致超级细菌出现的观点，因为超级细菌早在抗生素使用前就在刺猬身上出现了，这是更有可能是一个自然进化的生物过程。

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（Methicillin-resistant S. aureus，MRSA）是最常见的耐抗生素细菌病原体之一，仅在欧洲每年就造成约 171000 例侵袭性感染。

1960 年，在引入甲氧西林（celbenin）作为抗青霉素金黄色葡萄球菌克隆的治疗选择后，MRSA 首次被发现。随后，在世界各地的许多金黄色葡萄球菌克隆中出现了甲氧西林耐药性，这对治疗感染具有严重的不良影响。目前，世界卫生组织认为 MRSA 是对人类健康的重要威胁。

金黄色葡萄球菌的甲氧西林抗性由 mecA 和 mecC 基因介导，它们分别编码青霉素结合蛋白 2a（PBP2a）和 PBP2c 酶。mecA 和 mecC 对几乎所有 β-内酰胺类抗生素产生耐药性，包括不耐青霉素酶的青霉素（如青霉素 G）、耐青霉素酶的青霉素（如甲氧西林）和头孢菌素（如头孢西丁）。

来自丹麦和瑞典的刺猬调查表明，携带 mecC 的 MRSA（mecC-MRSA）流行率惊人地高，这表明这些细菌进化可能是由野生动物自然选择驱动的，而不是现在普遍认为的抗生素的临床使用，本研究即为了检验该假设。

图片来源：PIA B. HANSEN

mecC-MRSA 在刺猬中广泛分布

研究者首先检测了欧洲刺猬中 mecC-MRSA 的地理分布和种群结构。研究者分析了来自 10 个欧洲国家的 16 个野生动物救援中心和新西兰的 2 个野生动物救援中心的 276 只刺猬的鼻部、皮肤和足部共 828 个样本。

令人惊讶的是，mecC-MRSA  存在于来自英格兰和威尔士（66%，123  只中的  81  只）、捷克共和国（50%，12  只中的  6  只）、丹麦（50%，22  只中的 11  只）、葡萄牙（29%，7  个中的  2  个）和新西兰（6%，17  个中的  1  个）的刺猬中。因此，mecC-MRSA 在刺猬上呈现广泛的地理分布。

T. erinacei 产生 β-内酰胺

研究者发现刺猬皮肤癣菌 Trichophyton erinacei（T. erinacei）产生两种 β-内酰胺抗生素，这提供了天然的选择性环境。在这种环境下，MRSA 分离株比敏感分离株更具优势。

说得更通俗点，就是刺猬的皮肤上携带着真菌和细菌，两者进行了旷日持久的生存之战。真菌分泌抗生素来杀死细菌，反之细菌进化出了抗生素耐药性——即 MRSA。

mecC-MRSA 的进化史

接下来，研究者推断金黄色葡萄球菌（Methicillin-susceptible S. aureus, MSSA）CC130、CC425 和 CC1943 的进化史，它们构成了欧洲最成功的 mecC-MRSA 克隆。

为此，研究者收集并测序了 786 个 mecC-MRSA 和 127 个 MSSA CC130、CC425 和 CC1943 分离株，以代表每个克隆已知的地理分布（主要是西欧和中欧）和宿主（主要是人类、牛、绵羊、山羊和野生动物）。

研究者使用核心基因组单核苷酸多态性多样性和分离日期来推断这些分离株以及从刺猬收集的 205 个 mecC-MRSA 和 9 个 MSSA CC130、CC425 和 CC1943 分离株。对测序数据处理分析，研究者追踪了使 mecC-MRSA 具有抗生素抗性的基因，一直追溯到它们首次出现，并发现它们出现 19 世纪。

这提示 MRSA 的最初出现并不是使用青霉素导致的，而是一个自然的生物过程。「我们认为 MRSA 在刺猬皮肤上的生存之战中进化，随后通过直接接触传播到牲畜和人类」，Wellcome Sanger 和剑桥大学的研究员 Ewan Harrison 说。

mecC-MRSA 的种群动态

刺猬构成了一个大型 mecC-MRSA 克隆库，而 mecC-MRSA 分离株在人类、家养动物和其他野生动物中出现的频率要低得多。刺猬分离株存在于 16 个 mecC-MRSA 谱系中的 9 个谱系中，包括 8 个最大的（≥ 25 个分离株）和 3 个最早的（200-130 年前）谱系。

2 个最大的 mecC-MRSA CC130 谱系（CC130:A9 和 CC130:A10）在刺猬、人类和其他来源的所有 mecC-MRSA 分离株分别为 67%（344 个中的 232 个）、65%（520 个中的 339 个）和 43%（153 个中的 66 个），并在西欧和中欧拥有最广泛的地理范围。

总之，这些研究表明甲氧西林耐药性出现在抗生素使用之前，是在刺猬身上由金黄色葡萄球菌对抗定植的皮肤癣菌而共同进化适应的结果。

这项研究推翻了现在普遍认为的青霉素的滥用导致超级细菌出现的观点，因为超级细菌早在抗生素使用前就在刺猬身上出现了，这是更有可能是一个自然进化的生物过程。

由于我们今天使用的几乎所有抗生素都来自自然界，那么自然界中很可能也已经存在对它们的抗药性。在人类或牲畜中，过度使用任何抗生素，都会有利于细菌的耐药菌株，因此抗生素开始失去效力只是时间问题。

正如 Ewan Harrison 所说，「野生动物、牲畜和人类都是相互关联的，我们共享一个生态系统，只有纵览整个系统，才能理解抗生素耐药性的演变」。

当我们认识这个世界的时候，不应该陷于一隅，更不应该思维定式，因为世间万物没有什么是绝对真理。

值得一提的是，这些发现并不能成为我们害怕刺猬的理由，因为人类很少感染 mecC-MRSA，而它已经在刺猬中存在 200 多年了。而且不仅仅是刺猬携带抗生素抗性细菌，所有野生动物都携带许多不同类型的细菌、寄生虫、真菌或病毒等微生物。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-021-04265-w