回顾2021 | 肿瘤心脏病领域学科盘点2021（上）

2022-01-07 16:11 三度医学

^{该研究结果提示抗血管新生药物与动脉瘤和夹层的发生可能存在关联，对主动脉疾病高危患者，使用此类药物需权衡利弊，治疗过程中应当警惕动脉夹层和动脉瘤的发生。}

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作为近年来不断发展壮大的新兴交叉学科，肿瘤心脏病学主要关注肿瘤患者的心血管健康问题。2021年，新冠病毒肺炎疫情给全球医疗卫生系统造成了巨大打击，世界各地同道携手抗疫，共同守护人类健康。肿瘤心脏病学发展的脚步却并未因此停滞，各国学者陆续报道了许多有颇有价值的研究成果，而我国的肿瘤心脏病学专家也取得了不俗成绩。

肿瘤治疗相关心血管毒性新发现

1.1 非小细胞肺癌靶向治疗的心血管安全性问题

非小细胞肺癌（NSCLC）是临床最常见的肿瘤类型之一，患者数目众多。靶向治疗改变了许多NSCLC患者的临床结局，目前在世界范围内正被广泛使用。

2021年，美国斯坦福大学研究者基于WHO全球药品安全性病例报告数据库（VigiBase）完成了一项药物警戒研究[1]，分析临床常用的EGFR、BRAF、MEK、ALK和ROS1抑制剂与心血管不良事件的关系。结果显示，在NSCLC靶向治疗报告的98765例不良事件中，心血管事件以心律失常（1783例，占1.8%）和心力衰竭（1146例，占1.2%）占比更多。与使用BRAF或EGFR抑制剂相比，使用ALK和ROS1抑制剂的患者新发心律失常（传导功能障碍，OR=12.95，99%CI：10.14-16.55；QT间期延长，OR=5.16，99%CI：3.92-6.81）比例更高，其中以克唑替尼为甚。而使用BRAF抑制剂达拉非尼（OR=2.24，99%CI：1.86-2.70）或曲美替尼（OR=2.44，99%CI：2.03-2.92）的患者具有更高的心衰发生率。与其他药物相比，奥西替尼与QT间期延长（OR=6.13，99% CI：4.43-8.48）、心力衰竭（OR=3.64，99%CI：2.94-4.50）和阵发性室上性心动过速（SVT，OR=1.90，99%CI：1.26-2.86）风险升高的关系更为密切。

综上所述，ALK和ROS1抑制剂与NSCLC患者心脏传导系统疾病和QT间期延长风险升高有关。相对于其他靶向制剂，奥西替尼更易导致QT间期延长、SVT和心衰。因此，在NSCLC患者启动靶向治疗时，应充分考虑其潜在的心衰和心律失常发生风险，谨慎选择药物方案。

1.2 新型抗HER-2药物的心脏安全性备受关注

约15-20%的乳腺癌（BC）患者存在HER-2受体过表达，抗HER-2治疗显著延长了HER-2阳性BC患者的生存期，但以曲妥珠单抗为代表的经典抗HER-2药物带来的心脏毒性使心衰成为了BC患者生存期内最常出现合并症。基于既往数据，新近上市的新型抗HER-2药物帕妥珠单抗似乎并未明显增加心脏事件的风险。

2021ESMO年会发表了一项纳入25项临床研究系统综述，旨在探讨帕托珠单抗是否会增加HER-2阳性BC患者的心脏毒性事件风险。在纳入分析的研究中，有10项研究对象为晚期转移性BC，14项为局部晚期BC，1项包含所有分期的BC患者。入组病例总数为11678例，其中7768例（占66.52%）接受帕妥珠单抗治疗，3910例（占33.48%）为对照组。结果显示，帕妥珠单抗治疗组发生心脏事件176例，对照组发生心脏事件48例，发生率2.31% vs. 1.23%；治疗组患者左室射血分数降低发生率为179例，对照组为55例，发生率2.3% vs. 1.41%；治疗组因心脏事件死亡12人，对照组死亡2人，死亡率0.15% vs. 0.05%。

该研究提示了帕妥珠单抗可能导致BC患者心脏不良事件增加这一趋势，值得警惕，期待未来能有更多真实世界研究数据印证帕妥珠单抗的心脏安全性。

1.3不同肿瘤患者心血管疾病发生率、影响因素及疾病特征存在很大差别

随着治疗药物和方法的日益精进，肿瘤患者的治愈率和预期寿命获得明显改善，肿瘤治疗相关的心血管疾病（CVD）对患者生存率和生活质量的影响愈发凸显，但不同恶性肿瘤患者在CVD发生率、影响因素及疾病特征等方面的差别尚不明确。

2021年欧洲肿瘤内科协会（ESMO）年会发布了一项基于英国国家癌症登记和分析系统的大规模流行病学研究，分析了自2013年至2018年间英国境内I-III期BC、I-III期结/直肠癌（CC/RC）、I-III期前列腺癌（PC）、I-IIIA期NSCLC、I-IV期弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和I-IV期霍奇金淋巴瘤（HL）等6种常见的可长期生存的肿瘤患者CVD发生率、影响因素和疾病特征。研究共入选640958名患者，平均年龄为67.2岁，男性占47.5%，16.2%患有CVD。

分析表明，男性、老年、Charlson合并症指数（CCI）较高、肿瘤分期更晚及多重贫困指数（IMD）较高者更倾向于发生CVD。在校正了年龄、性别、CCI、IMD等因素后，NSCLC患者CVD发生率最高，其缺血性心脏病、周围血管病、心力衰竭、脑血管疾病、心脏瓣膜病、卒中和心肌梗死的发生率分别为21.8%、11.1%、8.5%、6.2%、6.1%、3.0%和3.8%，而BC患者CVD发生风险最低，其CVD发生率与其他所有癌种均具有统计学差异。

1.4 抗血管新生药物可增加主动脉疾病风险

2021年3月，JAMA Oncology在线发表了一篇药物警戒研究[2]，基于VigiBase数据库探讨各类抗血管新生药物与动脉瘤、动脉夹层之间的关系。研究纳入了2005年7月至2019年1月间全球范围内与14种抗血管新生药物相关的动脉夹层及动脉瘤病例，在1521231例肿瘤药物治疗相关不良反应案例中，217664例与抗血管新生药物相关，494例发生动脉夹层或动脉瘤，以使用贝伐单抗（222例，占44.9%）、舒尼替尼（71例，占14.4%）和依维莫司（55例，占11.1%）者更为多见。在发生动脉夹层或动脉瘤的患者中，436例（88.3%）为严重不良反应（SAE），88例（17.8%）危及生命，120例（24.3%）患者死亡。

该研究结果提示抗血管新生药物与动脉瘤和夹层的发生可能存在关联，对主动脉疾病高危患者，使用此类药物需权衡利弊，治疗过程中应当警惕动脉夹层和动脉瘤的发生。

【参考文献】

[1] Waliany S, Zhu H, Wakelee H, et al. Pharmacovigilance Analysis of Cardiac Toxicities Associated With Targeted Therapies for Metastatic NSCLC[J]. J Thorac Oncol, 2021,16(12):2029-2039.

[2] Guyon J, Gouverneur A, Maumus-Robert S, et al. Association Between Antiangiogenic Drugs Used for Cancer Treatment and Artery Dissections or Aneurysms[J]. JAMA Oncol, 2021,7(5):775-778.