ADJUVANT研究 vs IMPACT研究：互相拆台 or 一脉相承

2022

01/05

介入小崔哥

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说了这么多临床研究，归根到底还是要落脚到临床上。

前言：ADJUVANT研究与IMPACT研究是术后辅助靶向治疗领域的重要研究，两者研究设计相似，均是探索了对于携带EGFR敏感突变的患者，给予2年一代EGFR-TKI治疗的疗效及安全性，且一代药物均是选择吉非替尼。两项研究的数据分别发表于Lancet Oncology及JCO杂志(其中，ADJUVANT研究最终的OS数据发表于JCO杂志)。但是，对于这两个设计几乎一模一样的研究，某些数据却得到了相反的结论。本期推送，笔者简单分享一下自己对于这两个研究的一点看法，欢迎同行一起交流(PS：关于术后辅助治疗的发展，笔者既往曾经专题总结，戳：一代EGFR-TKI的术后辅助治疗：“互相拆台”的数据，带来哪些启示)

一、关于ADJUVANT研究与IMPACT研究

ADJUVANT研究分析了对于携带EGFR敏感突变且有淋巴结转移的患者，术后辅助吉非替尼治疗与标准化疗的疗效及安全性，首次分析数据发表于Lancet Oncology杂志。这项随机、前瞻性、III期临床研究历时8年， 27个研究中心的483例患者接受筛选，222例患者随机化。患者均为II-IIIA期且携带EGFR敏感突变、接受完全性手术切除的晚期非小细胞肺癌患者。符合入组标准的患者按照1:1的比例，随机分为吉非替尼(250mg，口服，每日一次，2年)治疗或标准含铂双药化疗4周期(长春瑞滨25 mg/m²，D1/8天给药，顺铂75 mg/m²，每周期第1天给药，每3周给药一次)。主要研究终点为DFS，次要终点包括了OS。研究发现，两组中位DFS分别为28.7个月和18.0个月，HR=0.6。但是，这一DFS的获益并未转化为OS的获益。更新后的OS数据发现，靶向治疗组和化疗组的中位OS分别为75.5个月和62.8个月，差异无统计学意义，HR=0.92，P=0.674。5年OS率分别为53.2%和51.2%，P=0.784。重要的亚组分析中，基于淋巴结转移同样未能发现获益人群，OS中，N1和N2的患者HR分别为0.97和0.92。

ADJUVANT研究的DFS及OS

IMPACT研究与ADJUVANT研究在研究设计及入排标准方面，包括靶向治疗药物、化疗药物的选择等方面几乎完全一致，样本含量也相差不大，共计232例患者纳入分析(ADJUVANT研究中，共计222例患者随机化)。IMPACT研究与ADJUVANT研究最大的不同是：该研究未能发现DFS获益，两组中位DFS分别为35.9个月和25.1个月，HR=0.92，P=0.63。K-M生存曲线显示，两条生存曲线在4年左右的时候开始出现融合。OS同样未能展示获益，生存曲线未出现显著分开的趋势，HR=1.03，5年OS率分别为78%和74.6%。亚组分析中，II期和III期的患者，DFS的HR值分别为0.967和0.966，OS的HR值分别为0.954和1.094。

IMPACT研究的DFS及OS

二、互相拆台 OR 一脉相承

单纯从研究数据来看，两项研究最大的不同点在于DFS的差异。ADJUVANT研究得到漂亮的阳性结果，而IMPACT研究则是一个完全阴性的结果，甚至从HR值及P值来看，连获得阳性结果的“趋势”都没有，因此，这是两个研究互相“拆台”的地方。但是，当我们回到两个研究的生存曲线看，隐藏在数据背后的规律却是一致的。

在ADJUVANTA研究中，两组在3年左右的时候，生存曲线开始出现融合，在一点在IMPACT研究中同样得以体现，只不过融合出现的时间更晚，大概在4年左右的时候开始出现。这提示了一个相同的规律：即2年的术后辅助靶向治疗只是延迟了患者复发的时间，并未从根本上清除患者隐匿性微转移灶的出现，一旦患者停止靶向治疗，则在1-2年的时间内，患者即会迎来复发高峰。实际上，只有当隐匿性转移病灶被清除，才可以说患者得以通过辅助治疗获得治愈，最终的OS才能获得提高，如果只是推迟患者的复发，那最终的OS必然是阴性结果。笔者个人认为，也是为什么EVIENCE研究和ADAURA研究基于DFS可以获批的原因，因为两条曲线在经过足够随访后，未出现融合趋势，提示这种治疗策略对于隐匿性转移不仅仅是抑制，而是做到了清除。

ADJUVANTA研究和IMPACT研究的DFS

此外，ADJUVANT研究和IMPACT研究还有两个重要的地方也是互相验证的：后续的复发模式及基于分期的亚组分析。关于后续的复发模式，两项研究中，靶向治疗组均是以脑转移作为最常见的复发部位(ADJUVANT研究为27.4%，IMPACT研究为38.8%)，对于入颅脑效果相对较差的一代TKI类药物而言，这一结果在意料之中。此外，在基于分期的亚组分析人群中，两个研究同样一脉相承——分期并不能很好的帮助进行患者筛选。分期越晚的患者，往往接受术后辅助治疗的获益越明显，因此，如果II-IIIa期患者未能得到OS的阳性结果，那将人群进一步聚焦在更加晚期的IIIa期患者中，是否可行呢？在ADJUVANTA研究，N2患者OS的HR值0.92，IMPACT研究为1.09，提示单纯基于分期进行患者筛选仍然过于宏观，不能把潜在获益的人群选择出来，毕竟，TNM分期只是基于解剖结构对患者进行选择，过于“粗糙”，后续，基于MRD进行患者识别会是一个极有前景的方法。当然，在这里，可能会与读者反问，EVAN研究聚焦于IIIa期患者，得到的是OS的阳性结果，又该如何解释呢？(这一点笔者也很疑惑，不知各位读者有何见解，EVAN研究是一项II期临床研究，主要研究终点是2年的DFS率，研究在进行样本含量计算的时候，α设定在了0.2)。

为什么两项研究的中位DFS会有这么大的差异呢？笔者认为，最重要的原因是DFS作为研究终点的内在缺陷导致的。我们知道，DFS通常是指从随机化开始至疾病复发或患者死亡的时间，但是，疾病“复发”的准确判断却存在很大的挑战。组织病理学诊断仍然是确认复发的金标准，但是临床更多的情况是患者难以取得组织病理学诊断，如疑似颅脑复发、骨复发或者肺部出现多发实性小结节，这些情况下都难以取得病理诊断。尤其是发生于肺部的病灶，其鉴别诊断的挑战更大。这种情况下，姑息随访是临床常见的诊疗策略。而术后辅助治疗的随访时间间隔往往都比较长，如ADJUVANT研究每3个月进行过一次随访，而ADAURA研究中，每半年随访一次，这就意味着在难以确认是否复发的情况下，每延长一次全身评估，患者的DFS就可以有3-6个月的延长，而ADJUVANT研究的中位DFS才28个月左右，这样的测量误差似乎有点大。缩短复查间隔(每1-2月一次复查)虽然可以提高结果的准确度，但伦理上似乎难以说过去，因为对于术后的患者，每个月进行CT检查，有过度诊疗的嫌疑。这一点，笔者之前曾经专门讨论过(肺癌的术后辅助治疗：DFS是可接受的替代终点吗？)。

三、临床实践中如何操作？

说了这么多临床研究，归根到底还是要落脚到临床上。对于术后的患者，到底该不该应用靶向治疗？笔者个人意见(仅仅是个人意见)，对于I、II期肺癌，可能并不推荐，尤其是I期，因为这部分患者本身复发风险就很低，即使是II期的患者，既往历史数据报道的复发率也只在40%左右，也就是说超过一半的患者是不复发的，如果不加选择对这部分患者给予治疗，那就意味着超过一半的患者接受的都是过度治疗。对于III期患者，如果纵膈淋巴结清扫不充分、高组淋巴结阳性，笔者认为有必要靶向治疗，对于其他的III期患者，术后辅助靶向治疗只能说提供了一种治疗选择，但不是所有患者常规的诊疗策略，单纯术后辅助化疗仍然是可以接受的。只是关于治疗周期，笔者十分赞同ADJUVANT研究首次数据发布时，LancetOncology配发的同期评论的一句话：靶向治疗要么不要开始，要么开始以后不要停止。

本文首发：肿瘤论坛，原创作者：上海胸科张波